AM新型光纤集成微流控器件和液体栓塞水凝

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动脉瘤是一种典型的血管畸形，是由削弱的血管壁肿胀形成。动脉瘤破裂时死亡率40%。栓塞一种安全可靠的治疗动脉瘤的有效方法，也是一种微创的血管内治疗方法。通过导管将栓塞材料插入动脉瘤，阻断血液供应引起肿瘤缺血性坏死。

水凝胶因其柔软的机械强度而被认为是潜在的液体栓塞材料，可在不损坏血管壁的情况下紧凑地填充动脉瘤，更重要的是，它们不需使用有毒有机溶剂来固化。通过时空可控的原位光交联法制备的水凝胶微纤维展现出栓塞动脉瘤的巨大潜力。但由于生物相容性和形态上缺乏稳定，而且这种制备方法难以在极端的血管内环境中通过原位光交联连续纺制微纤维，让这一策略也充满挑战。

为了在极端的血管内环境中实现原位光交联，尤其是克服曲折的几何结构和高吸光度的困难，韩国浦项科技大学HyungJoonCha团队与JoonwonKim团队合作，开发了一种包含钽纳米粉的双交联海藻酸盐水凝胶（doublecrosslinkedalginate-basedhydrogelwithtantalumnanopowder,DAT），可利用无害可见光辐照和存在于血液中的Ca2+进行离子交联来发挥共价交联的协同作用，作为液体栓塞材料。同时，他们提出了一种光纤集成微流控器件（optical-fiber-integratedmicrofluidicdevice,OFI-MD），即使在极端的血管内环境中，该器件也可以通过原位光交联连续旋转微纤维形式的水凝胶（图1）。该工作以“EmbolizationofVascularMalformationsviaInSituPhotocrosslinkingofMechanicallyReinforcedAlginateMicrofibersusinganOptical‐Fiber‐IntegratedMicrofluidicDevice”为题发表在近日的《AdvancedMaterials》上。

图1.通过光纤集成微流控装置(OFI-MD)连续纺丝的包含钽纳米粉的双交联海藻酸盐水凝胶(DAT)微纤维的概念和动脉瘤栓塞应用。

目前的栓塞动脉瘤的方法有几个缺点。用于填充动脉瘤的金属线圈（如铂金线圈）由于其机械强度高致使填充率低，从而导致剩余体积被凝固的血液所占据。这种不均匀和不完全的动脉瘤充盈会导致再通，再出血和破裂。因此，线圈的应用不适用于具有凝血问题（如弥散性血管内凝血）的患者。诸如缟玛瑙之类的液体栓塞材料比硬质金属线圈能达到更高的填充率。然而，因不熟练的操作致使缟玛瑙液体与血液接触而引起的自固化现象可能会导致更严重的并发症，如由下游迁移产生的直径大于几十微米的碎片阻塞动脉；动脉瘤的不均匀和不完全填充；导管与释放到动脉瘤中的玛瑙的粘连；以及由于使用有毒有机溶剂而导致的血管坏死或痉挛。因此，新型液体栓塞材料和栓塞策略的开发具有重大的临床意义。OFI-MD是通过将1.7Fr导管（即内导管）插入4Fr导管（即外部导管）中制造的，其中光纤和支架平行组合，从而形成同心结构（图2a）。当细长的水凝胶预凝胶溶液流向单管腔部分的出口时，它暴露在从光纤处以特定角度发射的可见光下，并被原位光交联。因此，OFI-MD连续旋转水凝胶微纤维，不会产生直径大于几十微米的微小碎片，也不会在此过程中堵塞自身。OFI-MD出口处的现有障碍物以及周围具有高吸光度的流体（如血液）不会干扰水凝胶微纤维的纺丝（图2b,c）。DAT预凝胶溶液和含有3×10?3MCaCl2的生理盐水分别用作样品和鞘液，用于制备DAT微纤维。并使用mW的可见光（波长nm）作为光源，该照射光不会对血液(37°C)循环的宿主血管造成热损害。DAT超细纤维的直径可以通过调节样品和鞘液的流速来调整（图2d,e)。随着样品流量的增加和鞘层流量的减小，超细纤维的直径增大。这是因为单腔部分的内径是固定的，样品流体所占的空间随着流速的增加而增加。此外，即使OFIMD发生弯曲，内部和外部导管的位置也保持同轴。因此，超细纤维的直径只有不到13%的变化（图2f）。因此，即使在极端的血管内环境中，OFI-MD也可以通过持续旋转微纤维来填充动脉瘤。

图2.用于连续纺丝光胶质可联络水凝胶微纤维的OFI-MD和制备出的DAT。

研究者们制备了3D血管仿制品，并利用脉动血泵模拟血液在3D血管中的循环（图3a）。图3b展示了凝胶的填充过程以及模拟动脉瘤处的完全填充（图3c）。研究者们进而研究了样品流速和鞘流速对填充率的影响（图3d,e）。由于钽纳米粉末可阻挡辐射的穿透，X射线血管造影术可以追踪DAT微纤维的位置（图3f）。X射线造影剂没有渗透到动脉瘤中，证实了动脉瘤已被填充(图3g)。从3D血管仿制品中取出的DAT微纤维团块也保持了团肿的形状(图3h)。

图3.用DAT超细纤维填充3D血管仿制品中形成的动脉瘤。

哺乳动物中的海藻酸盐因海藻酸盐降解酶（即海藻酸酶）不足而不能降解。但普通的通过可逆Ca2+交联方法形成的海藻酸盐水凝胶因在生理环境中的肿胀和解离，不能保持稳定的固体形态。由于共价和离子交联的协同作用，DAT可以在生理环境中保持稳定的固体形态（图4a,b），并能保持与已报道的栓塞材料相近的所需机械强度（图4c）。用抗凝血和活体动物模型进一步证实DAT的稳定性。将DAT和普通的含纳米钽粉的Ca2+交联的海藻酸盐水凝胶（Ca-Alg）孵育于犬血中，观察其形态变化。由于Ca-Alg的离子交联密度降低，在12h内观察到明显的解离现象。与Ca-Alg不同，DAT在h后都不会解离，能明显保持自身形状，并具有增强的稳定性（图4d,e）。

图4.DAT和普通Ca-Alg水凝胶在生理环境下的稳定性对比。

最后，研究者们用血管内模拟器证实了OFI-MD的临床适用性。该模拟器包括一个人体模型，3D血管仿制品，数字显微镜，储液器，脉动血泵等（图5a）。整个模拟栓塞过程如图5b所示：（1）引导导管通过导引鞘插入颈动脉。将外部导管插入引导导管中，并使用导丝放置在位于大脑中动脉的动脉瘤上。将内部导管顺序地插入外部导管中。气球在动脉瘤的脖子上膨胀。（2-5）即使穿过曲折的弯曲处（在多个点处发生弯曲），OFI-MD也可以均匀地旋转DAT超细纤维，从而充满动脉瘤。（6）所有设备均从模拟器中撤出。留下微纤维缠绕并形成团块，以保护动脉瘤免受造血流体的脉动。

图5.用DAT超细纤维在血管内模拟器内栓塞动脉瘤：（a）血管内模拟器；（b）动脉瘤栓塞的模拟程序。

参考文献：

JongkyeongLim,GeunhoChoi,KyellJoo,HyungJoonCha,*JoonwonKim*.EmbolizationofVascularMalformationsviaInSituPhotocrosslinkingofMechanicallyReinforcedAlginateMicrofibersusinganOptical‐Fiber‐IntegratedMicrofluidicDevice.Adv.Mater.,.DOI:10./adma.20论文链接：