如何根据颅内动脉瘤管壁的病理形态选择最佳

颅内动脉瘤系指颅内动脉管壁的异常膨出部分，是引起自发性蛛网膜下腔出血的最常见原因。据最近一项Meta分析报道，未破裂动脉瘤在中年人群的患病率为3.2%1。这种患病率高、危险性大的疾病，时刻在威胁着人类的生命。

然而，颅内动脉瘤的病理机制至今还没有形成统一意见，充分理解动脉瘤的产生及发展过程对于及早诊断及选择最佳治疗方案是非常重要的。颅内动脉瘤多因颅内动脉管壁的先天性缺陷和血流动力学改变引起。但是，如果仅仅认为动脉瘤的形成是腔内压力增高和动脉管壁突然膨出是远远不够的，因为很多病因形成动脉瘤的机制是不一样的。临床上如果仅仅看到动脉瘤的位置和大小可能会忽视了其中的病理过程。正确的、充分的评估动脉瘤应该建立在病因学和病理组织学基础之上。

研究发现颅内动脉瘤并不是单一的一种疾病，而是很多种疾病的共同血管表现，根据病理机制的不同我们可以选择不同的治疗方案。本文根据动脉瘤管壁的不同病理形态将动脉瘤进行分类，并证实理解动脉瘤管壁的病理学对于选择治疗方案是非常重要的。

颅内动脉的组织结构

颅内动脉血管壁大致可分为三层结构：内膜层，中层和外膜层。内膜层由单层内皮细胞、内皮下组织、内弹力板组成；中层由多层紧密连接的平滑肌细胞组成，周围包绕着胶原和弹力纤维；与颅外动脉不同，颅内动脉的外膜层没有外弹力板，仅有外膜组织、营养血管和神经，因此比较菲薄。在动脉壁的构成中，内膜层的厚度占总厚度的17%，中层和外膜层分别占52%和31%。有文献报道基底动脉和大脑中动脉的平均厚度为0.6±0.12mmand0.51±0.08mm。颅内硬膜外的动脉在结构上与颅外的动脉相同，但是硬膜内的动脉被脑脊液包围，走形于蛛网膜下腔内，脑血管进入脑实质后软脑膜伴随穿通血管延伸为Virchow-Robin腔（VRS），即血管周围淋巴间隙，血管位于此间隙内。VRS的外界是神经胶质界膜，内界是血管外层，随着血管树一直延伸至毛细血管水平，最后，胶质界膜与血管外层融合成盲端，神经胶质细胞的足突包绕于毛细血管周围，形成血脑屏障的一部分。

颅内动脉瘤的发生发展与脑血管壁的特殊结构有关，身体其他部位的动脉都是由两层弹力层组成，而脑动脉只有一层弹力层，该层还有许多动脉分支的正常开口；所以当某些因素损伤血管壁时，容易在这些部位形成脑动脉瘤。同样，脑动脉平滑肌层也在某种程度上存在发育缺陷，如有些部位此层变得菲薄甚至缺如，特别是在动脉分叉部。此外，动脉分叉部更易受血流冲击的影响，尤其在高血压和高血脂病人，由于局部压力增高并形成涡流，导致局部动脉像气球一样逐渐膨起形成脑动脉瘤。

典型囊状动脉瘤

典型囊状动脉瘤是指被累及血管段管壁呈球状扩张形成的，多位于动脉分叉部位，瘤体多指向血流的冲击方向。目前，囊状动脉瘤的病理机制还不是十分明确。以前有文献报道载瘤血管在出生时管壁就已呈球状扩张，这是不正确的。目前多数学者认为动脉瘤是后天获得的，是管腔内血流动力学改变和血管壁反应缺陷共同导致的。而且，在健康动物颅内，我们已经建立了囊状动脉瘤模型2。动脉瘤好发于血管分叉部位和存在解剖变异的位置，也证实了这一点，因为这些部位容易受到血流的冲击。另外，还发现动脉瘤好发于伴有结缔组织疾病和遗传性疾病的患者，比如多囊肾的患者3。应用全基因组相关分析发现很多基因位点与囊状动脉瘤的形成关联密切，比如染色体上的18q11.2,10q24.32,8q11.23-q12.1and9p21.3等4。由于基因位点仅能解释5%的家族风险，所以基因检测还不能用于筛选颅内动脉瘤的患者。另外，对于颅内多发性动脉瘤的调查，给我们提供了更深的思考。在多发性动脉瘤患者中，动脉瘤的好发部位是眼动脉，而非前交通动脉。而且在颅内多发动脉瘤的人群中，脑半球两侧的动脉瘤多发于镜面对称的解剖位置，这种镜面对称动脉瘤患者约占所有动脉瘤患者的10%，占多发动脉瘤患者的1/35。综上所述，典型囊状动脉瘤是多种因素影响的最终结果。目前，较普遍公认的相关因素是性别、年龄、血压、吸烟、酗酒、家族史、多囊肾患者和多次蛛网膜下腔出血史等。另外，越来越多的证据表明，遗传易感基因可能与动脉瘤的形成有关。

血管壁的病理学

载瘤处管壁的内弹力板破坏是囊状动脉瘤的典型病理学特征6。平滑肌细胞迁移至血管壁内膜层，内弹力板和内皮细胞层之间，并且呈现肌性内膜细胞的增生（MyointimalHyperplasia），这是对管腔内血流动力学改变调节适应的表现。结果：内皮细胞层由增生的肌性内膜细胞和线性排列的内皮细胞构成，或者由凋亡的内皮细胞和黏附于管腔内面的血液细胞构成；中层由排列紊乱的平滑肌细胞构成，或呈现平滑肌细胞缺如；外膜层主要由胶原纤维构成，可能被拉伸（图1）。

一项年的研究对破裂动脉瘤和未破裂动脉瘤的病理组织学进行了比较7。研究者发现未破裂动脉瘤瘤壁多有完整的内皮细胞层和完整的平滑肌细胞层，其间浸润着少许巨噬细胞和其他炎症细胞；相反，破裂的动脉瘤瘤壁多由破坏的内皮细胞层和极少的平滑肌细胞构成，其间浸润大量巨噬细胞、淋巴细胞和中性粒细胞。这些炎症细胞在动脉瘤破裂后极短的时间内检查就已发现，但是没有随破裂后时间延长而增多，这说明炎症细胞在动脉瘤破裂之前就已经浸润了，不是破裂导致的浸润。另外一项研究证明，易破裂的动脉瘤与不容易破裂的动脉瘤瘤壁具有不同的病理形态，他将瘤壁的病理形态分为四级：瘤壁由排列规则的平滑肌细胞和完整的内皮细胞层构成的动脉瘤最不容易破裂；瘤壁由排列不规则的平滑肌细胞和完整的内皮细胞构成的动脉瘤，破裂的可能次之；瘤壁内平滑肌细胞数量减少，且伴有肌性内膜细胞增生或者伴有附壁血栓的动脉瘤，相对较容易破裂；瘤壁内细胞数量减少明显或内皮细胞大量凋亡的动脉瘤最容易破裂8。采用基因芯片分析发现，正常动脉管壁和动脉瘤管壁具有明显的基因表达差异，这些差异表达调节着炎症细胞的浸润和激活以及内皮细胞的凋亡和再生9。总之，动脉瘤壁内结构的改变和炎症细胞反应预示着动脉瘤破裂的可能性。有趣的是，统计学发现，从动脉瘤形成至动脉瘤破裂的时间间隔大约为几天至8周，这似乎可以解释为什么易破裂动脉瘤壁内存在着急性炎症反应，也可以解释为什么动脉瘤破裂容易发生在新形成的动脉瘤10。目前，临床影像学技术多侧重于动脉瘤的大体结构特征，尚没有成熟的影像技术能够应用于动脉瘤细微结构的观察。最近，二维双反转恢复黑色血液成像技术（doubleinversion-recoveryblack-bloodimaging）已经成功应用于动脉瘤管壁结构和炎症反应的实验研究，估计在不久的将来将会出现反应血管壁炎症反应的图像技术，以进行动脉瘤破裂风险性的评估11,12。

治疗

囊状动脉瘤的形成、增大及破裂取决于管腔血流压力和血管壁的反应。因此，治疗动脉瘤的策略应该是改变血流压力和保护血管壁。改变血流压力的措施主要有夹闭动脉瘤颈和动脉瘤囊内弹簧线圈栓塞术，也可以在载瘤动脉内放置编织密集型分流支架，以降低血流压力对管壁冲击。偶尔能见到，颅内外搭桥术或血管内闭塞术后，血流压力改变，动脉瘤自发消失的现象。手术夹闭动脉瘤颈部后，形成正常的血管壁，使其长期处于稳定状态，避免了该处动脉瘤的再发，这也是手术夹闭的优势。进来，微创的血管内栓塞技术受到越来越多医生的追捧，一项由神经外科医生和介入科医生参与的研究认为：经介入治疗的患者残疾和死亡的发生率明显较低13；但是，长远来看，介入治疗的患者动脉瘤的再发生率较高，这可能与动脉瘤栓塞不完全，巨大动脉瘤和宽颈的动脉瘤有关14；另外，经介入技术治疗后，病变的管壁依然存在，可能会出现瘤腔增大致动脉瘤复发。尽管动脉内放置支架理论上能解决这个问题，但长期预后还是未知的。一项研究报道，支架植入术后，蛛网膜下腔出血的再发生率较高，可能与血栓的自溶有关15。可见，充分认识动脉瘤管壁的病理改变对于治疗颅内动脉瘤是非常重要的。

节段性管壁扩张（Segmentalectasia）

节段性管壁扩张，也称为动脉瘤样扩张，是由于内弹力板的退变或中层平滑肌的萎缩导致血管壁均匀性膨大，常伴有胶原缺失、内皮层增生，典型的病变没有粥样硬化斑块沉积。有人说它是一种良性病变16。

血管壁的病理

节段性管壁扩张的管腔内表面是光滑的，没有附壁血栓存在，管壁菲薄，管腔较大；而膨大的粥样硬化的管壁由于斑块沉积，内膜层增厚，故管壁较厚，管腔狭窄。节段性扩张的管壁中层多存在平滑肌-弹力纤维破坏17。扩张的管壁受血管周围环境的影响，可呈现梭形或其他各种形态。

治疗

截止目前，因为对节段性管壁扩张的病因及其演变过程的研究还不是很多，故其发病机制还不是非常清楚。在两项研究报道中均述临床上无明显症状。Mizutani小组对动脉瘤样扩张的患者随访2.5年，未见患者有明显症状，影像上也未见动脉瘤有何进展，所以他支持保守治疗，密切随访18。而Nakatomi认为节段性管壁扩张从病理组织学上与梭形动脉瘤相似，它们是动脉瘤形成的不同阶段，节段性管壁扩张是形成动脉瘤的早期环节。而且Nakatomi推测，节段性管壁扩张往往演变为内弹力板断裂，内膜层反应性细胞增生、增厚，随即内膜层的血管撕裂致管壁内出血。他的这种推测使得他支持积极手术治疗16。

夹层动脉瘤（Dissectionganeuresm）

夹层动脉瘤，或称动脉剥离，是指病理性夹层发生在中膜层内或中膜和外膜层之间的剥离，颅内动脉壁膨出，发生动脉瘤样扩张。由于颅内动脉外膜较薄弱和缺乏血管周围支持组织，所以容易遭成蛛网膜下腔出血或假性动脉瘤。

血管壁的病理

夹层动脉瘤的病理特点是血管内皮细胞层和内弹力板的突然断裂，循环血流通过内膜层侵入内膜层与中膜层之间、中膜层内或中膜层与外膜层之间形成假血管腔19。假血管腔沿血管纵轴延伸可再次进入血管腔，也可在中膜层内形成盲端，或者穿破外膜层。假血管腔内形成血栓，挤压内膜层致真正的管腔狭窄或闭塞，促使管腔内血流动力学改变，临床上多表现为缺血症状。相反，如果假血管腔挤压外膜层可呈现为梭形动脉瘤的形态。当外膜层破裂时血液进入蛛网膜下隙将会出现蛛网膜下腔出血的临床表现；当血管位于海绵窦内时，将出现颈内动脉海绵窦瘘的表现；当动脉被脑实质包围时，则形成动脉外血肿，即假性动脉瘤。大多数的颅内动脉夹层伴发蛛网膜下腔出血发生于后循环，可能是后循环动脉（特别是椎动脉颅内段）管壁的中膜层和外膜层较菲薄的原因。血管壁的这种病理特征可以从影像诊断上反映出来，典型的夹层显示为管腔内表面的变形，管腔狭窄随后呈梭形扩大（如图2）。伴发急性的管壁内出血时在T1加权像上呈新月形的高信号。

动脉壁剥离后形成动脉瘤的机制可有三种：第一，血管壁剥离后外膜向外膨出，形成梭形动脉瘤；第二，血管壁剥离后，外膜层破裂形成假性动脉瘤；第三，剥离后，血管壁内出血形成壁内出血性动脉瘤。

治疗

颅内夹层动脉瘤的治疗取决于临床症状和潜在病理机制。急性的夹层破裂再出血的风险增加，约发生于65%的患者，其中约70%发生于首次出血的24小时内，仅10%发生于一个月以后，且再出血的死亡率约达50%，一旦诊断为夹层动脉瘤破裂，急症手术是必须的17。与典型囊状动脉瘤的治疗不同，夹层动脉瘤的治疗不推荐使用血管内栓塞技术，因为栓塞可能会出现弹簧线圈脱出蛛网膜下腔而导致其他并发症。多数研究小组推荐进行载瘤动脉近端闭塞术以减少进入假血管腔的血流。近端闭塞可采取手术夹闭或弹簧线圈栓塞术。血管内包裹术也是一种选择。另外，还可以在管腔内放置支架，但这种方法的问题是支架通过内膜层的破裂处，有可能导致内膜层剥离增大，目前还没有研究报道放置支架后新生的内膜层有什么影响；血管内放置支架的另一个问题是必须口服抗凝药物，这也会增加再出血的风险。对于未破裂的梭形夹层动脉瘤的治疗，是有争议的。因为破裂的内膜层有自我修复的可能，多数学者赞成保守治疗。临床上可根据患者家属的意见进行抉择。

管壁出血性动脉瘤（Aneurysmswithintramuralhemorrhage）

管壁出血性动脉瘤是指由于动脉瘤壁内或壁旁反复出血而形成的蛇状或类似囊状的动脉瘤，也称作局部血栓性动脉瘤。其潜在的病理机制可能是动脉瘤壁或动脉瘤壁与其内的附壁血栓之间反复出血导致逐渐增大而形成的20，21。蛇形的局部血栓性动脉瘤特征为有分支动脉从形态异常的蛇状血管沟内发出；梭形的局部血栓性动脉瘤，典型血管壁的横断面图像显示有壁内血栓，而节段性血管扩张没有壁内血栓；同样的，类似囊状的局部血栓性动脉瘤可观察到壁内的血肿，而典型的囊状动脉瘤没有。

血管壁的病理学

由于管腔内血栓的形成或者溶解，动脉瘤内腔的大小可以随时间而变化22。在一项21例局部血栓性动脉瘤患者的研究中，从CT或MRI图像上可以观察到在巨大瘤腔内有陈旧性出血，在血栓周围，远离瘤腔的动脉瘤壁侧有新鲜的出血20。与此研究类似，另一项研究报道，10例巨大动脉瘤患者中9例有新鲜出血位于血栓周围21（如图3）。新鲜出血的位置证实出血是由于管腔外部因素引起的，而不是动脉瘤腔内血流动力学的改变引起的。一些学者认为，这种巨大动脉瘤的出血性增大是由于外膜层的滋养血管断裂引起的，这在颅外动脉管壁内出血已经得到证实23。然而，颅内动脉本身没有这些滋养动脉，但是随着年龄的增长，在颈内动脉和椎动脉的近端可能会出现这些小滋养动脉。研究证实，巨大动脉瘤的瘤壁上有丰富的小动脉走形24。一项研究证实，经弹簧线圈栓塞术后，巨大的椎动脉动脉瘤仍会继续增大25。

治疗

由于经弹簧线圈栓塞术后，巨大的椎动脉动脉瘤仍会继续增大，所以单独的栓塞可能没有什么意义；建立在动脉瘤增大是由于滋养动脉破裂的理论基础之上，我们认为正确的治疗是在动脉瘤颈部夹闭并切除动脉瘤体。

细菌性动脉瘤

细菌性动脉瘤由于多呈蘑菇状或像真菌状，也称为霉菌性动脉瘤。这些动脉瘤主要由细菌感染引起，多数是由链球菌或金黄色葡萄球菌感染所致，极少由真菌或病毒引起。

管壁的病理学

引起血管感染的微生物可能经血行播散而来，也可能直接从附近的血管扩展而来，如鼻旁窦感染后的直接蔓延。微生物经血行播散，在血管的易感节段停留，比如湍流区、附壁的粥样斑块旁都是比较容易感染的部位，而这些部位经常是动脉的远端（图4），感染首先侵袭血管的外膜层，随后是中膜层，甚至整个管壁；从附近直接蔓延的微生物多侵袭颅内动脉的近端，由动脉外膜直接向内膜侵犯直至管壁全层。

病理组织学表明微生物位于血管壁内、内弹力板消失、中膜和外膜层内多核细胞浸润。管壁的完整性遭到破坏时，导致管壁扩张或破裂，形成假性动脉瘤，瘤颈狭窄或缺失。脓性栓子也可导致动脉闭塞、脑叶缺血，随后梗死组织内形成脓肿。

治疗

未破裂的细菌性动脉瘤抗生素治疗被认为是首选的，可在抗生素治疗的过程中定期复查血管造影或CTA，如果抗生素治疗失败，即动脉瘤仍继续增大或动脉瘤已经破裂，血管内治疗是可以考虑的，但血管内弹簧线圈栓塞术可能导致动脉瘤的再出血，因此载瘤血管闭塞术是个不错的选择。

结论

临床上，颅内动脉瘤通常是根据动脉瘤的大小、位置或临床表现进行分类的，而非根据其病理过程进行分类。通过本文的论述，我们发现很多种动脉瘤在影像上显示是相同的，但其病理机制是不同的，不同的病理机制也决定了每种动脉瘤的治疗方案是不同的。我们相信，随着研究的不断深入，对血流动力学和血管壁内炎症反应在动脉瘤形成、破裂过程中的影响机制将会有更深刻的理解，这必将成为治疗动脉瘤方面一个新的突破。

1．Vlak,M.H.,Algra,A.,Brandenburg,R.Rinkel,G.J.Prevalenceofunrupturedintracranialaneurysms,withemphasisonsex,age,







































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