脑出血发病机制研究进展

脑出血是脑卒中的第二大类型，其死亡率和致残率高。学者们对脑出血发病机制开展了深入研究，现对其相关研究进行综述。

１发病原因

脑出血包括原发性自发性脑出血和继发性自发性脑出血，高血压与淀粉样脑血管病是导致原发性自发性脑出血的主要原因。此外，颅内动脉瘤、脑动静脉畸形、动脉硬化等也是导致脑出血的原因之一。

１．１高血压

高血压是脑出血最常见的危险因素，原发性脑出血与高血压密切相关。一般认为，长期高血压导致脑内微小血管的结构及血流动力学发生慢性病变，一旦血压波动较大时易导致血管破裂发生脑出血，且在脑出血早期高血压常使血肿再扩大而加重脑损伤，其病理机制主要是由于血肿的占位效应及其分解产物、脑组织受损后释放的血管活性物质等原因导致的脑水肿、颅内局部活动性出血、颅压升高和凝血纤溶系统异常等。Ｍａｎｎｉｎｇ等研究发现，高血压是造成自发性脑出血的主要因素，控制血压是治疗的重要措施。而２０１０年美国发布的《自发性脑出血管理指南》中指出，脑出血后数小时的血压水平与早期血肿扩大之间的相关性尚未被证实。

１．２淀粉样脑血管病

淀粉样脑血管病变增加了脑出血的风险，是导致脑出血的常见病因之一，其引起的脑出血较其他原因引起的死亡率低，但复发风险较高。唐亚娟等认为，淀粉样血管病是引起脑叶出血的第二大病因。研究表明，淀粉样蛋白沉积引起脑血管发生淀粉样病理改变，在β一定因素影响下发生血管破裂而出血。淀粉样脑血管病引发的脑出血常见部位是脑叶、皮质或皮质下。Ｊｏｈｎｓｏｎ等证实，淀粉样脑血管病引起的脑出血部位与淀粉样脑血管病分布并不一致：淀粉样脑血管病主要分布在大脑后部的颞叶、顶叶及枕叶，而淀粉样脑血管病引起的脑出血主要集中在大脑前部的额叶和顶叶等。

２病理机制

脑出血造成局部脑组织占位性破坏，释放某些活性物质，发生继发性损害，出血周围脑组织发生变性、坏死。

２．１脑水肿形成

脑出血发生后，脑水肿可出现在整个病程中的各个阶段。Ａｄｅｏｙｅ等通过观察１ｈ后的猪脑出血模型发现，血脑屏障未破坏时血肿周围的脑含水量较对侧高１０％，因此在超早期脑出血形成的脑水肿来自血肿本身。

２．２血肿扩大

脑出血早期血肿扩大可导致患者病情恶化、损伤神经功能并直接影响临床预后。Ｄｏｗｌａｔｓｈａｈｉ等认为，血肿发生时，当改良Ｒａｎｋｉｎ量表绝对临界值比相对临界值多５～６或６时，更容易预测脑出血会发生不良结局。齐智慧通过对１６０例幕上脑出血患者进行ＣＴ检查发现，０～３ｈ脑出血患者的血肿再扩大发生明显高于３～６ｈ的脑出血患者，表明在脑出血的急性期更易出现血肿扩大。

２．３血肿周围损伤

实验证实，脑出血后血肿局部或远处部位会出现不同程度的血流量变化。ＭｃＣｏｕｒｔ等研究发现，脑出血血肿周围存在血流灌注不足的缺血现象，血肿周围脑血流量降低。Ｓｃｈｅｌｉｎｇｅｒ等研究发现，应用正电子发射断层显像－ＣＴ和ＭＲＩ检查脑出血超急性期患者，并没有发现血肿周围的缺血半暗带。

２．４凝血酶释放

脑出血后血凝块和血液激活并释放大量的凝血酶。在以往的研究中，大多数学者认为，凝血酶参与脑出血后脑损伤的过程，加重了脑水肿，介导了细胞凋亡、炎性反应等。Ａｌａｂａｎｚａ和Ｂｙｎｏｅ发现，凝血酶可以增加细胞间黏附分子１ｍＲＮＡ和血管细胞黏附分子１ｍＲＮＡ数量及细胞表达水平，同时上调人神经系统疾病的有关趋化因子，增加血脑屏障的通透性，从而诱导炎性表达。Ｇｕａｎ等认为，脑出血后激活释放的凝血酶可以引起脑水肿，包括了细胞毒性水肿与血管源性水肿，细胞毒性水肿发生在脑出血２４ｈ之内，这期间并没有破坏血脑屏障；血管源性水肿发生在后期，是血脑屏障被破坏引起的。Ｚｈｏｕ等研究认为，凝血酶可以诱导鼠脑血管再生，可能是脑出血血管再生的重要启动因素。近年来，对于脑出血后凝血酶发挥的作用，有学者提出了新的观点。Ｈｕａ等研究发现，凝血酶可能通过调节神经再生、血管生成和重构从而使脑组织恢复，但只在凝血酶低浓度时才有神经保护作用。凝血酶诱导的神经保护作用与凝血酶受体活化相关，是通过ｐ４４／４２丝裂素活化蛋白激酶／ｐ７０Ｓ６Ｋ信号通路介导的。

２．５炎性反应

脑出血后出现炎性反应已经得到广泛认可，并且其在脑损伤过程中的作用越来越被重视。

２．５．１炎性细胞

脑出血后的炎性反应主要表现在白细胞浸润和小胶质细胞活化。Ｇｏｎｇ等研究发现，脑出血后炎性反应的部位在血凝块周围，以巨噬细胞和中性粒细胞浸润及小胶质细胞活化为主要特点，且巨噬细胞反应与神经元凋亡在时间上是一致的。

２．５．２补体系统

脑出血后激活补体系统，从而导致炎症的发生，引起脑水肿。Ｄｕｃｒｕｅｔ等研究认为，除了直接细胞损伤、炎症级联反应和血脑屏障损伤之外，补体级联反应也在脑出血的继发损伤中发挥了核心作用，脑出血脑损伤加重是由于补体Ｃ３介导了炎性反应造成的。

２．５．３炎症介质

脑出血后的炎症介质参与脑损伤的机制主要是直接损伤脑组织，或是参与破坏血脑屏障，或是加重脑水肿。Ｍａ等研究发现，脑出血２４ｈ后肿瘤坏死因子α、细胞间黏附分子１和单核细胞趋化蛋白１表达显著，抑制其表达可减轻脑损伤程度。脑出血后白细胞介素被激活，白细胞介素家族细胞因子水平升高，可反映脑出血的严重程度，阻滞其激活神经保护作用。基质金属蛋白酶参与了脑出血后血管源性脑水肿的发生，主要通过激活基质金属蛋白酶２、基质金属蛋白酶９等破坏血脑屏障通透性，造成脑水肿。近年来研究表明，核转录因子－κＢ作为一个重要介质激活和释放多种炎症介质参与脑出血后的炎性反应，造成脑损伤。崔向宁等观察脑出血后１ｄ核转录因子－κＢ开始增多，３ｄ和５ｄ增至最多。

２．６细胞凋亡

脑出血后细胞凋亡现象逐渐出现，研究证明细胞凋亡在继发性脑损伤中发挥了作用。殷萍和魏亚芬观察水蛭素对出血后神经细胞凋亡的影响发现，１ｄ后受损部位周围开始出现ＴＵＮＥＬ细胞、胱天蛋白酶和ｂａｘ细胞，２ｄ达到高峰，３ｄ明显改善。刘学文等发现，ＴＵＮＥＬ细胞、胱天蛋白酶和ｂａｘ细胞可在脑出血后３ｈ进行针刺干预与空白组和对照组比较有意义，３～９ｈ为最佳时机，可持续到４８ｈ。虽然脑出血后细胞凋亡研究已经开展，但启动细胞凋亡的确切机制尚未研究清楚。

３小结

脑出血病理机制的研究已取得一定的进步，但其发生、发展的具体机制非常复杂，尚不十分清楚。明确其病理机制的通路、靶点，以及各通路间相互介导、影响因素，可为临床治疗提供可靠的科学依据，必然会改善脑出血患者脑损伤造成的不良结局，恢复神经功能，提高其生存率和生活质量。

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皮肤科白癜风杂志编委
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