学术前沿发现胶质母细胞瘤抗VEGF

学术前沿

第23期

神外前沿讯，年8月27日，中山大学肿瘤防治中心神经外科牟永告教授课题组与美国宾夕法尼亚大学YiFan教授、广州医院张振峰教授课题组合作在《NatureCommunications》（五年影响因子13.）上在线发表了题为“PDGF-mediatedmesenchymaltransformationrendersendothelialresistancetoanti-VEGFtreatmentinglioblastoma”的研究成果。

该研究揭示了胶质母细胞瘤（GlioblastomaMultiforme，GBM）内肿瘤相关血管内皮细胞（EndothelialCells,EC）通过PDGF相关机制促进自身的内皮-间质转化以及诱导抗VEGF治疗抵抗的具体分子机制，进一步揭示了联合靶向PDGFR和VEGFR抗血管生成治疗在胶质母细胞瘤中的应用前景。

Fan教授表示，此项研究提示GBM的抗VEGF治疗疗效不佳的原因是因为治疗靶点上的缺陷，而不是抗血管生成治疗方向的问题，提示进一步开展相关的临床研究将有希望产生激动人心的GBM治疗效果。基于这项合作研究的结果，团队有望开发新一代的抗血管治疗方案，用于包括GBM在内的多种实体肿瘤临床治疗。

医院刘天润教授、中山大学肿瘤防治中心马文娟博士、宾夕法尼亚大学HainengXu博士后为并列第一作者；宾夕法尼亚大学YiFan教授、广州医院张振峰教授、中山大学肿瘤防治中心牟永告教授为共同通讯作者。

上图：GBM内的EC利用PDGF/NF-kB/Snail信号通路促进细胞间质化及抗VEGF治疗抵抗

研究背景：

脑胶质瘤是中枢神经系统(CNS)常见的恶性肿瘤，其中过半数是WHOIV级的胶质母细胞瘤。手术、化疗、放疗是目前恶性胶质瘤传统治疗方法。由于大多数恶性胶质瘤呈浸润性生长，与正常组织无明显分界，所以单靠手术无法根治。术后一般都辅以放、化疗，但因为放射剂量限制及放疗抗拒，其临床效果不佳。

对于化疗，尽管替莫唑胺的出现被称为近40年来脑胶质瘤化疗的最大进步，但其整体治疗效果仍不理想。因此恶性胶质瘤的预后极差，成人恶性胶质母细胞瘤规范化治疗后的中位生存期仅14.2个月。

对于胶质母细胞瘤，在抗血管生成和靶向治疗领域，目前仅有贝伐单抗（抗VEGF抗体）在年被美国FDA批准用于复发的胶质母细胞瘤。

但是在年2月，在新英格兰杂志同时发表了两项研究贝伐单抗在新诊断胶质母细胞瘤一线治疗的III期临床研究，包括MD安德森癌症中心主导的RTOG和法国艾克斯-医院主导的NCT临床研究，都发现贝伐单抗对新诊断胶质母细胞瘤患者只能延长3个月左右的PFS，中位PFS从7个月延长到10个月，而未能延长总生存期（中位生存期仅16个月左右）。

研究思路与发现：

胶质母细胞瘤的血管生成异常丰富，对于胶质母细胞瘤的抗VEGF治疗抵抗或者疗效不佳，其中必定存在某种机制。

从年开始，牟永告教授团队、张振峰教授团队与宾夕法尼亚大学的FanYi教授团队合作研究胶质母细胞瘤抗VEGF治疗抵抗的研究。

研究者发现在胶质母细胞瘤微环境中存在的肿瘤相关血管内皮细胞有明显的间质化的趋势，而间质化的血管内皮细胞主动下调了VEGFR-2的表达，但同时又利用PDGF/NF-kB/Snail信号通路来维持自己的间质化以及血管生成的能力，利用药物联合靶向VEGFR和PDGFR在小鼠原发胶质母细胞瘤模型上能够有效杀伤肿瘤并延长生存期，这项研究提示了联合靶向VEGFR和PDGFR的抗血管生成治疗有治疗胶质母细胞瘤的巨大潜力。

研究反响：

文章Online后得到美国当地媒体的







































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