连续脑电图预测蛛网膜下腔出血后迟发性脑缺

摘要：目的：延迟性脑缺血（DCI）是蛛网膜下腔出血（SAH）的常见致残并发症。预防DCI是神经重症监护的重点，但是干预措施会带来风险，因此不能一概而论。尽管回顾性研究已经确定了与DCI相关的连续脑电图（cEEG）测量方法，但没有研究表明cEEG的准确性足以证明使用cEEG对患者进行干预或临床试验是合理的。因此，我们按照报告诊断准确性研究的标准，前瞻性地评估了cEEG预测DCI的准确性。方法：我们前瞻性地在同一个机构对非创伤性、严重程度较高的SAH患者进行cEEG检查。该指标测试由临床神经生理学专家前瞻性地报告预先指定的脑电图警报组成：1）相对α变异性降低，2）α-δ比值降低，3）病灶变慢恶化，4）迟发性癫痫样异常。诊断参考标准为DCI，采用盲法、裁决性复查法。主要观察指标是cEEG对随后DCI的敏感性和特异性，通过多状态生存分析确定，并根据基线风险进行调整。结果：例患者中例符合条件，接受了cEEG监测（平均持续时间7.7天）。96.2%的患者出现脑电图报警，19.6%的患者无后续DCI（1.9天的中位潜伏期[IQR0.9-4.1]）。在报警亚型中，晚发性癫痫样异常的预测价值最高。预先指定的脑电图结果预测低（91%的敏感性，83%的特异性）和高（95%的敏感性，77%的特异性）患者的DCI基线风险。解释：连续脑电图能准确预测蛛网膜下腔出血（SAH）后的迟发性脑缺血，并有助于对继发性脑损伤风险最高的患者进行靶向治疗。

介绍：

全世界每年有,名患者患上动脉瘤性蛛网膜下腔出血（SAH），死亡率为40％。迟发性脑缺血（DCI）是一种常见的致残性并发症，通常在发病后4-14天发生。尽管一年不良预后的几率增加至三倍，但DCI经常无法被识别，从而限制了干预的机会。准确识别即将发生的DCI将有助于将治疗目标对准最有可能受益的患者。但是，传统的监视方法是间歇性的，准确性不高，通常只检查大血管的血管痉挛，这是DCI上游的许多机制之一。

脑电图（EEG）提供了对脑功能的连续监测，并具有对缺血的可靠且可预测的反应。几项小型研究提出了基于连续EEG（cEEG）频谱特征变化的DCI预测标准，包括相对α功率变异性（RAV）降低或alpha-delta功率比（ADR）。与脑缺血相关的其他发现包括癫痫样放电，节律性和周期性的“发作性发作-发作间隔”（IIC）模式以及单独的α抑制。颅内皮层脑电图提示皮层扩展去极化可能是cEEG变化和DCI本身的基础。

迄今为止，尚无任何研究依据《诊断准确性研究报告标准》（STARD）评估cEEG对DCI的诊断准确性。先前的研究采用回顾性，非盲法分析的cEEG和临床数据以及较小的队列研究。这些研究中的连续脑电图分析是在实时临床实践之外离线进行的，并采用了可变的DCI定义。因此，先前提出的用于预测DCI的cEEG标准的可推广性仍然不确定。

我们根据STARD标准，对cEEG的敏感性和特异性进行前瞻性评估，作为预测DCI的常规医疗护理的一部分。我们采用了对主要结果DCI的一致定义，使用了一种盲法、裁定的过程，并预先规定了哪些cEEG结果构成了即将发生DCI的警报。为了确保通用性，我们招募了大量连续监测的患者。

方法：

研究设计：

在这项前瞻性研究中，我们根据机构临床护理指南评估了在一个神经重症监护病房(ICU)连续两年半的SAH患者cEEG的诊断准确性。临床指南建议住院48小时内开始cEEG，并持续10天，在高临床或放射级别的患者中(HuntandHess(HH)分级4-5级或改良的Fisher评分(mFS)分级3-4级)。该机构指南建议在动脉瘤破裂前预防性服用抗癫痫药物。

纳入标准:年龄≥18岁；非创伤性病因;cEEG持续72小时；并且，在确定有DCI的情况下，cEEG数据在DCI24小时内可用。我们排除了最初表现为癫痫持续状态的患者。程序符合标准(图1和补充材料表S1)。

采用预先指定的多步骤过程来确定DCI事件，包括作为预期质量改进计划的一部分进行的盲性病历审查和裁决，如下所述。数据归档和分析是在IRBapproved协议下进行的。

图1.研究流程图（标准图）

指标测试结果出来后，根据参考标准（DCI盲法测定的一致性标准）对结果进行排序。HH=亨特和赫斯等级。F=费希尔集团。持续脑电图监测。DCI=迟发性脑缺血。对于例排除在外的患者，我们仅按排除顺序列出排除的主要原因。

指标测试：

使用国际10-20头皮电极系统（IvesElectrodes;Newburyport，MA）记录连续脑电图。临床神经生理学专家前瞻性地实时报告了cEEG的发现，回顾了原始cEEG数据（Natus，Inc；Pleasanton，CA）和定量趋势显示（Persyst，Inc；Scottsdale，AZ）；数据由临床研究员和神经生理学家共同审查，根据临床常规。所有临床神经生理学专家都接受了特殊指导，解释重症监护病房脑电图记录和监测蛛网膜下腔出血患者的定量脑电图趋势（如下所述）。

临床神经生理学专家定期评估药物对cEEG的影响，如麻醉剂量，通过电话和面对面交流脑电图结果。

神经生理学家每天发布两次报告，前瞻性地记录以下cEEG发现，预先指定为可能的电生理指标缺血：1）局灶性减慢或快速活动中断；2）RAV降低；3）ADR减少；4）癫痫样异常，包括散发性癫痫样放电、侧化节律性δ活动（LRDA）、侧化周期性放电（LPD）或全身性周期性放电（GPD）。在一个8-12小时的报告周期内，我们的员工通常需要20-30分钟的时间对这些发现进行视觉审查和报告。

Mu?iz等人先前已经描述了有关检查过程和警报标准的详细信息。脑电“警报”的定义是，在已发布的临床脑电报告中，对于以下任何一种脑电特征，在单个8-12小时时期的大部分时间内，明显且持续的恶化或新出现，与之前的8-12小时，与基线不对称（例如，突破节奏或已经存在的病理特征）无关。如果发生多个警报，则仅分析第一个。每个功能的特定标准是：

1.局灶性减慢或快速活动下降：原始脑电图上的这些局灶性特征已预先指定为相对于相应对侧区域的增量（4-Hz）或theta（4-7-Hz）范围内的功率增加。“明显且持续恶化或新出现”的警报标准被定义为前一时期背景的质变，在官方临床神经生理学报告中明确描述，持续了大部分时期。

2.相对alpha变异性（RAV）降低：预先指定RAV降低是指在单个8-12小时内RAV等级在视觉上明显下降。根据最能准确描述该时期的RAV直方图变异性的数量，报告了每个8-12小时EEG时期的RAV等级（4，“优秀”；3，“良好”；2，“一般”；1，“较差”），改编自Vespa等人，RAV用直方图显示；直方图由每30秒计算一次相对的Alpha功率（8–12Hz功率除以1–20Hz功率）得出。频谱功率计算为EEG信号傅里叶变换的平方幅度。显示了6个区域的RAV（F3–C3，F4–C4，C3–T3，C4–T4，P3–O1，P4–O2）。对于降低RAV，警报标准为“持续明显降低或新出现”。”定义为与之前的8-12小时时期相比，降低幅度超过1级（例如，从3，“好”到2，“一般”）。

3.ADR降低：ADR降低已预先指定为ADR趋势在外观上明显减少。ADR是使用移动平均（2分钟窗口）计算的，即8-13Hz功率（不同于用于RAV计算的8-12Hz）与1-4Hz频段功率之比。通过EEG信号傅立叶变换的幅度的平方来计算功率。为每个半球分别计算了ADR趋势，并显示为不同颜色的重叠线，以方便评估半球不对称性。对于减少ADR，“明显持续降低或新出现”的警报标准定义为一个或两个半球（1）低于基线约10%，持续至少连续6小时，（2）低于基线至少50%，持续1个或多个小时，与最近一个时期相比，根据Claassen等人的回顾性推导的临界值，这些标准应用于临床实践中，基于视觉分析而不是明确的计算。

4.癫痫样畸形（EA）的增加：EA被预先指定为散发性癫痫样放电，侧向节律性三角活动（LRDA），侧向周期性放电（LPD）或广义周期性放电（GPD），这是根据年《美国标准化临床》定义的神经生理学协会（ACNS）ICUEEG术语。22对于EA的增加，“明显持续的降低或新出现”的警报标准被定义为先前时期（新出现）不存在的模式出现，或ACNS定义的模式患病率，例如从“偶尔的”LPD（一个时期的1-9％）到“频繁的”（一个时期的10-49％）。

脑电图检查依赖于专家对脑电图数据的视觉解释作为金标准。例如，在脑电图局灶性减慢或快速活动消失的情况下，“明显且持续降低或新出现”的警报标准是定性的，是半定量的，但仍依赖于专家视觉模式识别ADR减少和癫痫样异常。

我们预先指定了专家视觉检查而不是计算分析，原因如下：1）伪差需要通过原始脑电图进行验证（例如，闪光刺激诱发的δ波或破裂节律），2）推广到其他临床实践需要一个在其他机构可行的不失真的临床工作流程，3）SAH中脑电图的专家视觉分析尚未与计算机算法相匹配。

我们通过几种方式提高了评估者的可靠性。首先，报告SAH患者脑电图的指南是专门为此而制定的。举行了教育会议，指导临床医生在规则实施前如何应用规则。机构指南张贴在脑电图阅读区，经常被引用，并最终发表在临床神经生理学社区可用的方法手稿中。此外，临床神经生理学家每周参加临床会议，作为一组回顾原始和定量脑电图数据，以保持一致性。最后，主治医师与临床学员定期回顾脑电图资料，以促进脑电图指南标准的一致应用。

缺失的cEEG数据（中断或不可理解的EEG周期）采用结转法处理；在临床报告中明确记录之前，无法对警报进行编码。

主要结果参考标准：

我们将主要结果定义为第一个DCI事件。在标准术语中，DCI的测定是参考标准。DCI是根据最近达成共识的定义确定的：a）新的局灶性神经损伤，或b）格拉斯哥昏迷评分（GCS）降低2分，持续时间1小时，不能归因于其他原因，包括再破裂、脑积水或颅内压升高、手术相关并发症、癫痫发作或全身性或代谢异常；c）随访CT或MRI发现梗死。EEG报警后没有DCI被视为假阳性；随后出现DCI的报警被视为真阳性。迟发脑电图报警（发生在DCI后）或即使DCI事件也没有出现EEG报警被认为是假阴性。

DCI是通过预先指定的盲共识审查确定的，采用多步骤流程：（a）独立病历审查（由ESR、MBW、SFZ作者）对cEEG结果不敏感，以及（b）在不一致的情况下进行裁决。每天进行单独的团队访谈，以确保病历记录的局限性不会导致遗漏事件。

其他临床试验：

在我们的多状态生存模型中，我们使用复合入院风险评分作为基线风险分层。我们评估每日经颅多普勒超声（TCD）速度进行比较，使用机构的收缩期峰值速度（PSV）阈值对轻度（cm/s）、中度（cm/s）或严重（cm/s）血管痉挛。

预先确定的诊断准确度

预先指定的主要统计指标是cEEG预测DCI的诊断敏感性和特异性。次要结果指标是两种cEEG警报亚型DCI的优势比（背景变化和癫痫样发现）；以及从cEEG警报到DCI的延迟。

探索性分析：

我们还探讨了脑电图警报亚型DCI神经事件亚型的关联。

事后差分分析：

我们检查了由于缺乏入选标准预先指定的，由于缺乏足够的cEEG（72小时）而被排除在研究之外的患者的基线特征，因此无法充分评估指数测试（n=88，图1）。我们比较了这些患者与入选受试者之间的基线疾病严重程度（年龄，改良的Fisher放射学评分，Hunt和Hess临床评分以及综合入院风险评分）。除了检查基线特征外，我们还检查了维持生命的疗法（入院后三天内）提早退出的比率，这会阻止进行足够的cEEG。

事后分析：

我们检查了在基线期和EEG警报期添加，增加或减少抗癫痫药物，麻醉药和升压药的频率，以确定管理对状态转变的影响。与基线开始时的剂量或频率相比，我们定义的剂量或输注速率随着至少50％的变化或药物给药频率的增加（例如，从每12小时到每8小时）增加或减少。或EEG警报状态。要求输液变化至少持续2小时。

统计分析：

使用t检验和Fisher精确检验比较了有DCI和无DCI的患者的基线特征。我们对放射学等级，临床等级，综合入院风险评分和EEG监测持续时间进行了单尾检验，因为先前的文献提示症状性血管痉挛和不良的长期预后均与这些因素呈正相关。我们对年龄、性别、动脉瘤处理技术以及从症状出现到开始cEEG的时间进行了双尾检验，因为没有文献一致地将DCI与这些因素联系起来。

我们测量了以下发现与随后的DCI之间的单变量时间相关性：1）任何有记录的EEG警报；2）由于速度变慢，ADR或RAV而引起的EEG警报；3）由于新的癫痫样异常导致的脑电图警报；以及4）轻度（PSVcm/sec），5）中度（PSVcm/sec）和6）严重血管痉挛（PSVcm/sec）的基本超声检查结果。计算出基准特征的Fisher精确测试p值，比值比（OR）和OR95％置信区间。

根据基线综合入院风险评分调整的多状态生存分析模型被预先指定为评估蛛网膜下腔出血（SAH）发病后DCI时间依赖性概率的统计指标。在我们的分析中，患者在任何给定时间都处于三种状态之一（图2A）。患者开始于基线状态。有EEG警报但无DCI的患者处于警报状态。遭受DCI事件的患者处于DCI状态。只能在一个方向上进行过渡。这被称为“疾病死亡”模型，其中“疾病”和“死亡”对应于警报和DCI状态。以图形方式检查了关于状态转换的比例风险假设。我们假设基线综合入院风险评分会影响所有三个过渡，但是每个过渡都有独特的危险率函数。尽管cEEG监测持续时间有所不同（图2B），但由于以下原因，我们未将数据视为经过审查：（1）所有DCI事件都发生在cEEG监测期间或24小时之内；（2）DCI是独立于cEEG的临床诊断。根据SAH发作20天后患者的最终状态（即DCI或无DCI）定义所有事件。真阳性预测定义为在诊断DCI之前脑电图警报即基线→警报→DCI状态转换序列的情况。错过的事件是没有先前的EEG警报即基线→DCI转换序列的DCI病例。虚假警报是指报告的脑电图警报没有随后的DCI，即基线→警报过渡序列。使用这种方法，可以计算出低，中和高综合入院风险评分的患者的敏感性和特异性。

图2.事件发生时间数据

（A）在多状态生存分析中，患者在任何给定时间占据三种可能状态之一。允许的过渡用箭头表示。（B）例SAH患者的状态占有率与时间的关系，从出血时间开始（t=0），持续到出血后20天。绿色条表示基线状态（目前没有EEG报警或DCI）；黄色条表示报警状态；红色条表示DCI状态。白点表示脑电图监测开始的时间，黑点表示脑电图监测结束的时间。除了敏感性和特异性以外，我们还计算了测试性能的以下指标：阳性预测值，阴性预测值；假阳性率（1-特异性）；正似然比；负似然比；诊断比值比；DCI的预测试概率；测试结果呈阳性后出现绝对风险增加（ARI）；阴性结果后绝对风险降低；以及成功预测一个额外的DCI事件（1/ARI）所需监视的数量。我们针对低，中和高综合入院风险评分（分别为1、2.5、4）的患者估计了这些统计数据。为了量化我们估计的精度，我们通过10轮引导计算了贝叶斯95%可信区间（CI），如下所示。引导是通过从我们的数据中的个时间到事件条目（队列中每个病例一行）进行抽样和替换来完成的，每个病例提取的概率相等。自举样本的条目数（）与原始数据集相同。对于每个bootstrap样本，我们拟合一个完整的多状态生存模型，并在表3中获得参数的值。这样，我们就为表3中报告的每个统计数据获得了10,个bootstrap值。10,个样本可以解释为形成了一个每个参数的近似，非参数后验分布。然后从每个后验分布计算出95％CI作为最窄间隔，即包含95％的总概率质量的最高概率密度（包括分布模式）的间隔。

我们使用R（RFoundation）中的mstate包和MATLAB（MathWorks;Natick，MA）中的StatisticsToolbox进行了分析。

结果：

在名连续筛查的患者中（年4月至年11月），名符合标准（75.7%的女性；平均年龄57.7岁）（表1）并被纳入研究。52例[50.5%]出现DCI（图1）。DCI患者的基线mFS、HH和综合入院风险评分较高（表1）。接受DCI和不接受DCI的受试者在年龄、性别或接受血管内动脉瘤治疗的比例上没有统计学差异。因脑电图（EEG）不足而被排除在外的患者（补充表S2；n=88）在疾病严重程度（年龄、修改的Fisher放射学分级、Hunt和Hess临床分级或综合入院风险评分）上没有差异。早期退出生命维持治疗（WLST）的患者不太可能接受该指数测试；未登记的88名患者中有21名（23.9%）出现早期WLST，而名登记的受试者中没有一人出现早期WLST（p0.1）。

大多数DCI事件之前都有EEG报警（图2）。60例患者出现脑电图报警。其中，50例先于DCI，10例为假阳性。43例患者无脑电图报警，41例为真阴性，2例出现DCI而无脑电图报警。从这些数字来看，cEEG作为DCI预测因子的未调整样本统计数据为：敏感性96.2%；特异性80.4%；阳性预测值83.3%；阴性预测值95.4%。

我们检查了预先指定的EEG报警子类型的预测值（表2）。背景恶化（趋势的减缓、ADR降低或RAV降低）强烈预测DCI（63.5%对17.7%；or8.11[3.25-20.2]；p0.01）。新的或恶化的癫痫样异常引起的EEG报警显示出更强的相关性（63.5%比7.84%，或20.4[6.36-65.5]；p0.01）。背景恶化的事后分析表明，在脑电背景恶化的亚型中，RAV的假阳性率特别低（2%），优势比最高。只有15.4%的后续DCI患者出现原始脑电图的恶化，而包括所有三个背景恶化指标的背景异常率上升到63.5%。背景恶化和癫痫样报警亚型也有协同作用：检测到任何脑电图报警都会导致更高的风险（96.2%比19.6%；或.5[21.3-]；p0.01）。

为了比较，我们检查了TCD血管痉挛与DCI的关系（表2）。轻度血管痉挛（PSVcm/s）在DCI患者中更为常见（75.0%对45.1%）；然而，与EEG相比，这种相关性明显较弱（OR3.65[1.58–8.42]，p0.01）。中度血管痉挛（PSVcm/s）对DCI的预测更弱（57.7%对33.3%，OR=2.73[1.2–6.1]，p=0.01）。严重血管痉挛（PSVcm/s）不是一个显著的预测因子（30.8%对19.6%，OR=1.80[0.73–4.52]，p=0.14）。

为了研究时间依赖性、监测持续时间和基线风险的诊断准确性，我们将复合入院风险评分作为基线协变量，将多状态生存模型与时间-事件数据拟合。表3报告了由此产生的诊断准确率，估计自SAH后20天处于每种状态的患者比例。图3中的曲线图显示了这些值是如何从状态概率的演化中产生的（图3A-C）。第2天左右开始转换到EEG报警状态；第3天左右开始转换到DCI。状态转换在第15天结束。在高危患者中，DCI的高患病率（79%）和EEG警报的高阳性预测值（94%）是由于高比率的警报状态转换，以及几乎所有警报患者随后都转换为DCI。相反，对于低风险患者，低DCI患病率（37%）和较低PPV（76%）是由于进入报警状态的比率较低，以及一些入院风险较低且伴有EEG警报的患者从未发生过DCI。类似的考虑也解释了低水平（94%）患者的脑电图（EEG）警报的负预测值（NPV）高于基线风险高的患者（81%）。

该模型还分配了DCI的时间依赖性风险，根据基线入院风险和cEEG警报（如有）报告的具体时间（图3D-F）。在低风险亚组（综合入院风险评分=1）中，0%的患者入院时HH评分为4-5分，而86%的高危亚组（综合入院风险评分=4）入院时HH评分为4-5分。

图3.低（a，D），中（B，E）和高（C，F）基线风险患者延迟性脑缺血（DCI）概率与出血后时间的关系

（A–C）用于量化时间依赖性风险的多状态生存模型1）从基线状态（无DCI和cEEG警告（绿色）过渡到警报状态，其中有cEEG警告但没有DCI（黄色）；2）在cEEG警告（粉红色）之后从警报状态转换到DCI，从而成为真正的积极案例；或3）在没有cEEG警告（红色）的情况下，从基线状态到DCI，从而成为假阴性。从叠加的概率图可以计算出，cEEG的阳性预测值在基线风险低的患者中为76%，在基线风险高的患者中为94%。（D–F）个体化风险曲线示例，源自多状态生存模型。SAH后，后续DCI的概率每天都在降低，从一个依赖于综合入院风险评分（绿色曲线）的点开始。临床神经生理学专家检测到cEEG警报的患者患DCI的风险增加，并转向黄色概率曲线，该曲线反映了DCI的更高概率。子图（d）说明了一例低风险患者无警报且无DCI（真阳性）；（e）中风险患者在第6天出现警报，但最终没有DCI（假阳性）；和（f）一例高危患者在第6天出现警报，随后在第8天出现DCI（真阳性）。蛛网膜下腔出血。DCI=迟发性脑缺血。持续脑电图监测。监测以预测另一例DCI（NNM）所需的人数范围从低入院风险的患者中的2.6到高入院风险的患者中的6.7（表3）。与高危患者（ARI：15％）相比，低风险，无昏迷患者的NNM较低，反映出发生脑电图警报时（ARI：39％），从测试前到检测后的变化更大。

在真正阳性的病例中，从脑电图报警到DCI的潜伏期为30分钟到9.1天（中位数为1.9天[IQR0.9-4.1]；图4），82%的病例超过12小时（n=41）。

图4.从脑电图报警到DCI诊断的潜伏期柱状图显示了从EEG报警到DCI的每个时间延迟间隔（x轴）内发生的50个真阳性病例（y轴）的比例。2例假阴性DCI均无EEG报警，未显示。从脑电图报警到DCI的平均持续时间为1.9天（最小30分钟，最大9.1天）。在50例真阳性病例中，41例（82%）的治疗时间超过12小时。持续脑电图监测。DCI=迟发性脑缺血。52例DCI事件的临床表现各不相同。孤立出现的症状包括新的或恶化的局灶性虚弱[38%；n=20]，意识水平下降（LOC）[33%；n=17]，或失语症[8%；n=4]。在四个病例中，DCI是在神经影像学上偶然发现的。DCI表现为7例（13%）伴有多种征象，包括局灶性肌无力加LOC降低[n=4]；影像学梗死[n=1]；失语症[n=1]；或LOC降低并伴有新的影像学梗死[n=1]。

图5按脑电图报警亚型和DCI亚型将DCI前的EEG发现分为50例真阳性病例。虽然经常出现一种以上的脑电图恶化特征，但对于大多数真正阳性的DCI预测，局灶性脑电图异常非常明显，包括27例中18例（67%）伴有局灶性衰弱，22例（77%）中有17例（77%）出现LOC下降，6例（%）均为影像学梗死，5例中4例（80%）伴有失语症。在来自癫痫样异常的真正阳性报警中（n=33），大多数[82%；n=27]是在没有癫痫样活动的患者中；其余的是由于癫痫样放电频率或周期性模式（例如，从1-Hz到2-Hz）[n=4；12%]或患病率增加（例如，从间歇到持续）[n=3；9%]。虽然入组前癫痫持续状态是本研究的排除标准，但1名患者在研究期间出现癫痫持续状态，这是非惊厥性的。在这个病人中，最后一次发作记录是在脑电图报警前5天，这个病人的脑电图报警是由于背景恶化而不是癫痫样活动。

图5.DCI临床诊断前脑电图改变报告

50个DCI真阳性预测的EEG报警按以下临床表现划分：（A）局灶性运动障碍（n=27），（B）意识水平下降（n=22），（C）CT或MRI上新的梗死灶（n=6），或（D）失语症（n=5）。黑条表示出现局灶性EEG异常的病例百分比，包括相对α变异性（RAV-F）或αδ比值（ADR-F）降低、新的或增加的局灶性慢波（SLO-F）、局灶性散发性癫痫样棘波或尖波（SS-F）、新的或恶化的侧化周期性放电（LPD）或侧化节律性δ活动（LRDA）。灰色条表示cEEG恶化的病例百分比呈双侧对称分布，包括相对α变异性（RAV-B）或αδ比值（ADR-B）的对称性降低，新的或增加的全身性慢化（SLO-B），双侧同步性（通常为额叶优势）散发性癫痫样棘波或尖波（SS-B）和新的或恶化的全身性周期性放电（GPD）。条形图上方的数字表示给定EEG发现之前的DCI子类型事件的数量。注意，警报可能包括多个EEG异常，因此黑色和灰色条上方的数字加起来不等于具有给定显示符号的DCI事件总数。此外，一些DCI事件表现为一个以上的临床发现，因此提出的迹象总数超过50个。

两个未被发现（假阴性）的DCI事件包括一个发展为短暂但足以满足DCI共识定义的左偏瘫患者，以及一个几天前再次出现腿部无力的患者。

没有关联表明状态转变（基线到警报，或警报到DCI）是由于增加、增加或减少抗癫痫药物、麻醉输液或加压素输液（补充材料表S3）。相反，达到统计学意义的唯一明显关联是，与脑电图没有恶化的患者相比，从基线状态过渡到警报状态的患者开始使用新的抗癫痫药物的可能性更小（6.67%比23.3%；p=0.02）。这些结果表明，药物的变化不会导致基线报警或报警到DCI状态转换。

讨论：

这项前瞻性研究，根据标准化标准进行，证明连续脑电图监测准确预测蛛网膜下腔出血后的DCI。常规报告视觉识别的cEEG特征（新的或恶化的ADR趋势、RAV趋势、局灶性减慢、癫痫样放电或节律性和周期性模式）在基线风险水平上表现出良好的敏感性和高度特异性。在临床症状出现之前，需要监测以预测另一例DCI的患者数量在3到7之间。

大多数病例在出现临床症状前24小时连续脑电图预测DCI，前瞻性地验证了先前回顾性研究8、29的发现，并证明cEEG有助于早期发现和抢救即将发生的继发性脑损伤。我们推测早期cEEG预测DCI的结果代表了亚临床缺血的早期症状，最终持续或严重到足以表现出来。发生这种情况的一种机制是通过皮层扩散去极化，这可能在颅内脑电图中表现为与局部短暂性脑组织缺氧相关的短暂电图抑制，当扩散去极化随着时间的推移反复出现时，最终导致梗死，或发生于血管痉挛或低血压。

另一个重要的次要发现是EEG预测DCI的敏感性和特异性比TCD标准更高，而TCD诊断DCI敏感性差、检出晚、假阳性率高。经颅多普勒仅询问血管供应，而DCI发病机制的“供需错配模型”认为，当由于去极化事件（如扩散性去极化或癫痫样活动）而增加的代谢需求超过因缺血或血管功能障碍（如大血管和小血管痉挛）导致的血液供应，微血栓形成，炎症，或反向神经血管耦合），神经代谢发生失配。这种不匹配可能导致癫痫样活动向扩散去极化方向发展并限制恢复，引发细胞内毒性变化、额外的去极化事件，最终导致神经元死亡、梗死和残疾。

虽然使用所有预先指定的脑电图特征可以产生最好的预测，但迟发性癫痫样异常是DCI的有力预测因子。这一新发现，加上SAH后癫痫发作比其他神经危重病发生晚的经验，提出了一些DCI病例可能反映侵入性而非头皮电极检测到的癫痫的可能性。另一个考虑因素是继发性缺血性脑损伤既可以引起癫痫样活动，也可以通过扩散去极化或直接代谢劳损引起。缺血的生物物理模型表明，癫痫样放电可能是由抑制神经元选择性缺血易损性引起的，产生谷氨酸能锥体细胞的去抑制作用和兴奋的前馈循环。目前的研究提出了这样一个假设：在某些情况下，通过药物抑制癫痫样脑电图异常或通过增加脑灌注和氧气输送来预防DCI是可能的。

尽管入院时的病理学通常很严重（早期梗死、脑内血肿等），但脑电图改变可预测DCI，这可能会干扰脑电图记录，因此检测进一步恶化似乎很困难（即“地板”效应）。然而，我们的研究结果表明，无论是低风险还是高风险患者，在发展DCI之前，通常都会先出现脑电图恶化。

我们的研究有几个局限性。首先，我们只能评估接受充分cEEG的患者的指数测试的诊断性能。然而，综合入院风险评分及其分项得分与接受指数测试的概率没有系统的联系（补充表S2）。此外，我们还通过分层分析表明，脑电图恶化预测DCI与复合入院风险评分无关。这些发现表明，我们的结果不太可能有偏见，排除那些没有接受足够脑电图监测的患者。虽然没有接受指数测试的患者有很高的提前退出生命维持治疗的比率，但在接受指数测试的患者中，这可能是因为需要持续3天以上的脑电图。第二，针对脑电图变化的干预措施没有标准化。然而，我们没有发现任何证据表明，状态转变（基线到警报，或警报到DCI）是由抗血小板、麻醉剂或加压药物的变化引起的。第三，这是一个单中心研究，尽管我们的发现与先前的回顾性研究一致。为了确保将来跨中心的一致应用，课程和认证测试可能有助于确保统一的实施、评分者之间的协议和复制。第四，我们没有进行常规的神经成像；成像是由临床医生决定的。DCI与影像学检查结果并不完全重叠，这一局限性在一定程度上得到了平衡；一些患者在没有影像学梗死的情况下出现临床恶化，这可能是由于成功的干预，而其他患者则是无症状的影像学梗死。第五，我们没有进行常规的侵入性脑电图，也不能检测到缺乏头皮脑电图或皮层扩散去极化的癫痫发作，这可能是DCI事件的基础。第六，50%的病例EEG报警至DCI的潜伏期超过2天。我们的数据并没有区别于对于这种长时间潜伏期的生物学解释，比如早期的DCI症状前阶段，还是一个更普通的解释，即由于昏迷而延迟了对DCI的床边识别。第七，cEEG报告中的信息可能提高了记录神经系统检查的神经危重症护理团队的警惕性。然而，DCI并不是由临床团队确定的，而是由盲目的研究者根据局灶性神经病变、持续GCS下降和影像学梗死的严格标准来确定的。此外，大多数DCI事件发生在脑电图报警后数小时以上，这表明脑电图报警不影响检查结果。同样，EEG比TCD速度更准确地预测DCI事件，TCD速度同样适用于临床医生。临床神经生理学小组通过对临床变化的认识来分享相反方向的信息不是一个可能的偏差来源；在临床和放射学DCI事件之前，EEG报警被认为是真正的阳性预测。第八，在某些情况下，治疗医生可能通过改变脑电图报警后的治疗方法来预防DCI。然而，我们的机构指南建议对DCI进行治疗，而不是孤立地对cEEG警报进行治疗。此外，如果临床医生确实治疗了cEEG警报，那么我们发现的cEEG出色的性能统计数据是保守的：在警报之后的干预措施阻止了DCI，就会产生假警报。最后，尽管先前的文献表明，DCI使长期预后不良的几率增加了三倍，我们并没有独立调查cEEG检测到的DCI对长期预后的影响；相反，我们的研究仅限于评估cEEG预测DCI的诊断准确性。

DCI的诊断仍然是SAH治疗的一大挑战。证据支持血流动力学或血管内抢救治疗的概念，但临床疗效关键取决于早期发现。我们的数据表明，依赖一系列的神经学检查和血管研究，目前的护理标准，可能会导致延误和错失医疗干预的机会，同时未能测量导致神经损伤的额外病理生理机制。持续的脑电图监测可以在不可逆损伤发生前更及时地识别即将发生的DCI，将临床干预和临床试验重点放在继发性脑损伤风险最大、长期预后差的患者身上。

载自：AnnNeurol.Authormanuscript;availableinPMCMay16.用途说明：仅用于学术交流,如有侵犯您的权益,请及时告知我们,我们将立即删除有关内容。时间就是大脑，