王滨功能MRI揭示抑郁症脑结构及功能变

来源：磁共振成像杂志

房俊芳,王倩,王滨,等.功能MRI揭示抑郁症脑结构及功能变化的应用及展望.磁共振成像,,6(1):52-57.

王滨，男，年3月出生，医学博士，教授，现任滨州医学院院长。主要从事影像医学特别是CT、MRI等临床、教学和科研工作。经过多年的努力，已在影像医学特别是CT、MRI诊断等领域形成明显的优势，尤其是肝脏、前列腺疾病的CT、MRI诊断和研究已国内领先水平，先后承担和完成国家自然科学基金、卫生部优秀青年科技人才专项基金、山东省自然科学基金等课题11项。已鉴定科研课题八项，分别获卫生部、上海市和山东省科技进步二、三等奖。近几年主编、参编专著、讲义六部，其中《腹部CT》、《颈部胸部面部CT》大型专著已成为国内影响最大的著作，并获得国家卫生部科技进步三等奖。在国际国内学术期刊和国际国内学术会议发表论文余篇。

脑影像包括形态影像和功能影像，应用于抑郁症研究的形态影像主要包括基于体素的形态测量学(VBM)及扩散张量成像(DTI)，功能影像包括功能MRI(fMRI)、正电子发射断层扫描(PET)及单光子发射计算机断层扫描(SPECT)。传统的结构MR影像分析多采用人工绘制感兴趣区的方法，其主观性强，可重复性差，而VBM则使处理过程具备自动化、全面客观、可重复性强等的优势；DTI能显示大脑白质纤维的走形，评价白质纤维的完整性。PET和SPECT通过测定放射同位素标记的水、糖及某些神经递质的变化，描绘大脑局部功能代谢和神经化学变化，其缺点是放射性元素对人体有较大的损伤。fMRI是把相应脑区的功能状态影像化，是非侵入性检测手段，未使用放射性物质，安全性高，且其空间分辨率高。因此，fMRI广泛应用于抑郁症的研究，目前研究脑区主要集中在前额叶皮质、杏仁核和扣带回，取得了一些有临床意义的研究结果，有助于我们更好地理解抑郁症的发病机制。

1fMRI

fMRI的研究领域非常广泛，但狭义的fMRI就是指的血氧依赖水平成像(BOLD)，其原理就是通过测量局部脑组织血流改变导致的MRI信号改变而成像的方法，在不同的情感、情绪及感知刺激下脑组织就会呈现出不同的BOLD信号，可以用来探索抑郁症的病理机制。

1.1抑郁症静息态的研究

过去功能性MRI，常把无任务的静息态作为对照，用任务态减去静息态作为特定的脑区活动，而近年来研究发现静息状态下大脑也存在特定的功能活动[1]，且在局部区域内大脑左右半球功能模式存在偏侧化差异[2]。Raichle等[3]提出了默认状态网络(defaultmodenetwork,DMN)，认为在安静，清醒状态下大脑仍存在功能活动，这些静息状态下自发的脑功能活动可能与预测未来、巩固记忆、保持警觉等有关。大量的研究发现静息状态下抑郁症患者存在广泛的脑功能的异常，可能与参与情绪处理的边缘系统-皮质-纹状体-苍白球-丘脑系统有关，从而提出了抑郁症边缘系统-纹状体-苍白球-丘脑神经环路异常的假说。研表明抑郁症患者脑功能异常的区域主要存在于额叶、颞叶、扣带回、边缘叶及基底核区域。抑郁症患者的某些临床症状群与一定的脑神经活动有关，如焦虑与右前额中部、左脑岛，认知障碍与左前额中部、右脑岛，迟缓与左前额中部、右额下回、右侧尾状核，睡眠障碍与左侧楔前叶、右脑岛，绝望感与左后扣带回[4]，各脑区之间相互作用，共同影响抑郁症患者的临床症状。抑郁症患者海马功能受损存在严重的侧化现象，多为左侧海马功能受损，且经过短期的治疗达到临床痊愈后这种损伤仍未见好转[5]；抑郁症患者治疗后右海马旁回、右颞上回局部一致性仍减低[6]，提示抑郁症患者治疗后仍存在一定的脑功能的紊乱，这可能就是抑郁症反复发作的基础。静息态的MRI较功能态的更适合于大规模的临床研究应用，目前静息态成像研究在老年抑郁症患者的应用较少。

1.2抑郁症任务态的研究

所谓任务态的功能MRI，就是指给予抑郁症患者特定的任务，并观察在这些特定任务下不同脑区的功能变化及这些变化与正常对照之间的区别。面部表情图片是抑郁症研究中最常用的刺激材料，研究表明内侧前额叶皮质、相关边缘结构及纹状体-苍白球-丘脑结构协同实现了情感的表达，其中杏仁核、边缘区、丘脑及前额叶的相互作用[7]是调节情感环路的主要部位。额叶是抑郁症研究最多的脑区，尤其是前额叶背外侧(额上回、额中回)的功能与情感活动及注意力、记忆力、抽象概括力及视听辨别等认知功能密切相关，额叶结构及功能的异常是抑郁症发病的重要因素之一。左侧前额叶兴奋导致正性情绪，右侧前额叶则是负性情绪，抑郁症组加工不同情绪的脑区发生改变，由于前额叶功能减低，抑郁症患者悲伤刺激的中心转移至双侧颞下回[8]，导致抑郁症患者对悲伤情绪的加工调节能力下降，对愉快的体验降低。另外，在处理消极信息时抑郁症患者表现出更多的脑区激活[9-11]。随着人口老龄化的发展，老年抑郁症患者也在逐年增加，老年抑郁症与一般的抑郁症相比，临床表现不典型，伴有更多的认知障碍及躯体症状[12]，有人提出血管源性的抑郁假说[13]，认为脑血管缺血是老年抑郁症发病的一个主要因素，基底节区是脑缺血的好发部位，基底节具有语言皮下整合中枢的作用，其功能异常会导致语言及记忆功能异常[14]，参与抑郁症认知障碍的发生。在面部表情刺激下老年抑郁症患者扣带回皮质表现出与血液相关的白质高信号，同时该区的BOLD信号明显增强[15]，提示脑白质缺血破坏情感调节机制，导致边缘系统过度激活。老年人的脑结构及功能存在特殊性，基于任务态的fMRI的研究还比较少，加强这方面的探所将有助推进老年抑郁症发病机制的进一步研究。

2基于体素的VBM

VBM通过定量计算分析脑结构MRI中每个体素的脑灰质、白质密度或体积的变化来反应相应解剖结构的差异，评价脑部灰、白质病变的方法。初期VBM仅用于脑结构像的研究，随着对这一理念的认识深入，现已应用到DTI、弛豫率及磁化传递等分析中[16]，VBM技术的出现使得活体客观的评价脑结构的早期变化成为可能。抑郁症患者存在广泛的灰质结构的异常，且灰质减少的区域与抑郁症患者功能网络异常的区域像一致[17]，表明抑郁症患者的神经环路存在潜在的结构异常。有研究显示抑郁症患者右侧枕中回灰质、左侧眶额回、右侧尾状核区白质减少[18]，右侧额中回、右侧额上回、左侧额下回及左侧额上回灰质密度减低[19]，前扣带回皮层灰质体积缩小[17]，提示这些区域的脑结构改变可能与抑郁症的发病有关。抑郁症患者前扣带回灰质体积与抑郁症症状测量(CES-D)得分成负相关，表明某些特定脑区灰质的减少导致其功能状态的改变，可能与其临床症状有关[20]。抑郁症患者额叶-边缘系统灰质体积的减少伴随着磷酸胆碱和磷酸乙醇胺的增高，抑郁症患者存在脑组织代谢与脑结构异常，且两者之间具有相关性[21]，结构与代谢异常共同作用于抑郁症，导致其发病，而至于结构异常与脑内递质异常的相互关系则有待于进一步的研究。VBM的出现为研究许多导致脑形态学改变的疾病提供了新的工具，但同时它也存在局限性，空间标准化的过程中，由于某些局部区域和模板的匹配不准确会导致统计结果出现组间系统性的脑区形态差异，同时VBM难以区别一些微小复杂结构的差异。

3DTI

DTI可以在体无损伤的检测神经纤维的完整性及连通性，对各种疾病引起的白质纤维束的损害程度及范围进行判断，其原理是通过测量水分子的弥散运动来重建白质纤维束的轨迹并且可以提供定量的特征性参数，如表观弥散系数(ADC)及各向异性值(FA)，其中FA值与髓鞘的完整性、纤维的致密度性成正相关。目前，DTI主要采用基于体素的分析法(voxel-basedanalysis，VBA)和感兴趣区测量的方法进行研究，并使用部分各向异性(fractionanisotropy，FA)值来反应水分子的弥散各向异性。

有文献报道，抑郁症患者存在广泛的额叶微结构的异常[22]，主要表现额叶、颞叶及顶叶某些区域脑白质纤维完整性的受损，从而提出了白质损伤破坏了心境相关调节的神经环路的假说。研究显示，抑郁症患者存在双侧额中回、双侧中央前回、左侧颞上回、右颞中回、左岛叶及左小脑后叶等多个脑区及他们之间联系的病变[23]，从而损伤了情感联系的环路；胼胝体是连接两侧大脑半球的横行的神经纤维束，是大脑半球中最大的联合纤维，由参与认知和情感处理的神经环路组成，抑郁症患者胼胝体体部FA值减低，且其减低程度与抑郁量表得分之间成负相关[24]，胼胝体的白质微结构完整性的损害，将会导致两侧大脑半球联系减低，促使认知及情感障碍。内囊是联系大脑皮层与脑干、脊髓的一个重要的交通道口，包含着通往大脑皮层的运动及感觉神经纤维，我们所感知的各种外界刺激及大脑皮层下达的命令，上上下下的信息交流，大部分是通过内囊实现的，有研究表明，有自杀倾向的抑郁症患者较无自杀倾向的抑郁症患者及正常对照通过内囊到达额叶及丘脑的神经纤维减少[25]。下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)[26]在处理压力反应中起到主要作用，HPA调节功能异常在抑郁症的发病过程中起到关键作用，而脑干则是刺激神经递质释放影响HPA的主要脑区，目前对于脑干在抑郁症发展过程中作用的报道还比较少。有研究发现脑干右侧孤束FA值降低，白质纤维束的完整性被破坏[27]，孤束连接脑干与杏仁核，杏仁核在应激反应中对促进

肾上腺激素及皮质醇释放起到主要作用，这种纤维完整性的损坏对HPA及抑郁症的发生发展均有重要的影响，此外这种异常存在边侧化的现象，与功能研究中左侧杏仁核对消极情绪的处理能力减低[28]，而右侧杏仁核对正中情绪的反应则增强[29]一致。研究显示老年抑郁症患者额叶微结构的异常可能与其抗抑郁药治疗低缓解率有关，脑白质微结构的异常导致抗抑郁药低反应的存在[30]，这可能就是难治性抑郁症病理生理基础。

但也有文献报道严重抑郁症患者与对照组比较没有发现明显异常的FA值[31]，这可能与选择的样本有关系。虽然有这类的阴性的结果出现，但DTI仍然是研究神经生理机制紊乱的一个有力的工具。

4MRS

MRS是目前惟一可以无损伤的探测活体组织化学特性的成像方法，能够测定脑组织中各种代谢物浓度，通过MRS测定抑郁症患者脑组织内神经递质的改变，为临床诊断及治疗抑郁症提供证据。目前普遍认为，胆碱(Cho)是与记忆、情绪密切相关的神经递质乙酰胆碱的前体，是情绪紊乱的病理生理基础[32]，NAA(N-乙酰天门冬氨酸)主要存在于神经元中，是神经元的标志峰，是神经元完整性及功能的反应[33]，额叶是调节情绪的关键解剖部位，与前额叶紧密相连的皮质及皮质下回路在认知功能、边缘系统调节能力等方面起重要作用，是应激损伤的主要敏感部位[23]。老年抑郁症患者双侧额叶背外侧白质、前部扣带回皮质、杏仁核、海马的Cho/Cr比值增高[34]，代表相应部位的神经细胞及神经纤维网络破坏，提示高Cho可能与抑郁有关。有研究发现，优势半球海马功能明显强于非优势半球，右手利难治性抑郁症右侧海马的代偿活动较强[35-36]，提示海马功能不对称性的消失可能与患者难治性相关。研究普遍认为抑郁症患者存在认知功能障碍，但有关认知功能障碍与生化代谢之间关系的研究则很少，有研究显示重性抑郁症患者抽象思维能力下降、执行功能障碍及思维灵活度降低与左侧额叶的NAA/Cr降低相关，注意力障碍与右侧额叶NAA/Cr降低相关[37]，抑郁症异常的生化物质与受累脑区认知功能障碍存在一定的相关性，这有待于进一步的研究。MRS技术改进及更广泛的临床应用，将为疾病的病理机制研究提供新的思路。

5成像方式的联合应用

最新的研究进展中，BOLD-fMRI技术和其他MRI技术的结合受到重视，尤其是与DTI的结合，为神经功能连接的研究提供了物质及可依赖的解剖模型基础。fMRI主要是通过检测局部脑血流量的变化来检测和定位脑功能的一种成像技术，并应用后续的处理软件统计绘制大脑皮层功能激活图，从而无创、直观的反应相关皮层的功能变化，但它主要反应脑皮质的情况，对于脑白质的情况则不能很好的显示，而DTI则可以通过测量水分子的弥散特性来探测组织的微观结构，追踪脑白质纤维束，研究其方向性及完整性，与fMRI互相弥补不足，更加完整的提供全脑功能及结构信息。将fMRI和DTI的数据进行联合分析，对人脑进行皮质功能及皮质下结构结合的研究，探讨抑郁症患者脑功能-结构关系，揭示其发病的病理生理-结构基础。将fMRI与DTI图像融合的方法主要有三种，fMRI激活图叠加于DTI结构图、fMRI提供DTI纤维示踪的种子点、SPM常规线性后处理模式[38]，此外还可fMRI、DTI、MRS及容积测量等联合应用，在以后的研究中单独的影像手段的应用已经不能满足临床研究的需要，联合应用影像手段进行分析及研究才是未来发展的方向。有研究表明，抑郁症是一种生理性疾病，通过检测血液就能诊断，如甲状腺激素、成纤维细胞生长因子、白细胞介素-6、肿瘤细胞坏死因子、胆固醇、雌激素等血液中含量的异常，可能与抑郁症的发生发展相关，因此除了经影像手段联合应用之外，还可将影像检查与血液检测联合应用、分析，探讨血液指标与脑功能、结构之间的关系。抑郁症是一个多因素疾病，生物、心理与社会环境都可能参与了其发病过程，他们在抑郁症的发病过程中相互作用，相互影响。目前研究发现抑郁症患者脑结构、神经联系及神经递质的代谢等都发生了异常，他们之间的相互关系及与发病机制的关系尚不清楚。在抑郁症的研究方面fMRI、DTI、MRS都有优点，也都存在缺陷，将其联合应用能扬长避短，提供更多的生理及病理状态下的大脑结构、功能及代谢信息，但同时也应当注意到这些方法的局限性，解决这些问题就有待于MRI技术及计算机MR图像处理技术的进一步发展。

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