脑动脉瘤壁差异表达基因研究进展

目前研究认为，遗传因素、血流动力学因素及动脉粥样硬化等各种致病因素作用于血管壁可引起细胞基因表达和代谢的改变，继而出现细胞凋亡，导致血管壁的强度变弱，在压力作用下形成动脉瘤甚至破裂。因此，许多学者试图通过RT-PCR、DNA芯片或测序技术分别检测脑动脉瘤壁与对照血管如颞浅动脉、脑膜中动脉壁中各基因的表达并进行比较，通过查阅二者间差异表达基因的产物的功能和相关文献，找出其中可能与脑动脉瘤发病相关的基因并探讨可能的致病机制。

脑动脉瘤的病理改变主要为血管壁的重塑，而炎症则被认为在动脉瘤的发病机制中占据重要地位，因此，本文从血管壁的重塑和免疫/炎症两个角度对脑动脉瘤壁差异基因研究的相关文献进行回顾。

1.与血管壁重塑相关的基因

细胞外基质的重塑和内皮细胞的排列紊乱甚至丢失都是脑动脉瘤血管壁重塑过程中的重要改变。胶原蛋白基因、基质金属蛋白酶（MMP，matrixmetalloproteinase）基因及金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP，tissueinhibitorofmetalloproteinase）基因的表达改变可能与细胞外基质的重塑有关，而细胞黏附分子基因的表达改变可能与内皮细胞的排列紊乱有关。

1.1胶原蛋白基因

无论是在破裂还是未破裂脑动脉瘤壁中，胶原蛋白的编码基因（如COL1A1，COL1A2）的表达与对照血管壁相比都存在显著差异。胶原蛋白是构成血管壁细胞外基质的主要成分之一，其种类繁多，但Ⅰ型和Ⅲ型胶原占动脉壁所有胶原的80%以上，对于维持血管壁的完整和对抗血流冲击必不可少。脑动脉瘤壁与正常脑血管壁的免疫组化对比显示，动脉瘤壁中Ⅰ型胶原分布更广泛（正常脑血管中只分布在外膜和中膜，而动脉瘤壁全层都有），Ⅲ型胶原相对减少。

胶原蛋白基因表达的改变可能是血管内皮、血管平滑肌细胞在炎症、血流动力学因素作用下的应激反应，同时也是导致血管壁细胞外基质重塑的原因之一。此外，遗传性疾病Ehlers-Danlos综合征血管型患者其编码Ⅲ型胶原的COL3A1基因存在突变，而这类患者脑动脉瘤的发生率较一般人群更高，提示COL3A1基因可能与动脉瘤发病有关。

1.2MMP基因及TIMP基因

以往研究发现，脑动脉瘤壁中MMP-2、MMP-9和MMP-13的编码基因呈表达上调，而TIMP-2、TIMP-4的编码基因则呈表达下调。MMP是一类依赖金属离子的蛋白水解酶，能够降解包括胶原蛋白、层粘连蛋白、纤连蛋白等在内的多种细胞外基质，而TIMP家族由四种同源低分子蛋白组成，每种TIMP对不同类型MMP的亲和力不同，但都能够抑制MMP的蛋白水解活性。生理条件下MMP即在组织和细胞外液中保持低水平的表达，但TIMP的浓度通常远超MMP以抑制其活性。MMP与TIMP的相对平衡对于维持组织的正常结构必不可少。

在脑动脉瘤中，MMP基因的表达上调及TIMP基因的表达下调可能在细胞外基质的重塑及血管壁结构的改变中发挥重要作用。进一步的研究发现TIMP基因的表达与脑动脉瘤基底部的直径呈正相关，提示动脉瘤的增大可能引起TIMP的代偿表达以抑制MMP的活性。值得注意的是，破裂动脉瘤与未破裂动脉瘤相比，其MMP基因的表达更高，提示这些基因表达的改变可能不仅参与脑动脉瘤的发生发展，更参与其破裂过程。

1.3细胞黏附分子基因

Pera等人发现脑动脉瘤壁中编码钙粘素的CDH5基因和编码整合素的ITGA7基因呈表达下调。钙粘素和整合素都属于细胞黏附分子。血管内皮细胞通常表达VE-钙粘素和N-钙粘素两种钙粘素。VE-钙粘素只在血管内皮表达，与血管腔的正确形成、紧密连接的重塑等功能有关。N-钙粘素在多种细胞均有表达，若内皮细胞丢失N-钙粘素则可因血管发育异常导致胚胎早期死亡。钙粘素是构成内皮细胞相互粘着连接的成分之一，对于维持血管内皮的完整具有重要作用，且钙粘素-连接蛋白复合体在内皮细胞响应血流压力和剪切应力刺激的信号转导通路中发挥重要作用。而整合素除了介导细胞之间相互粘着连接外，还可介导细胞与细胞外基质之间的连接，并通过这种连接感应细胞外基质的变化。

与钙粘素相比，在信号转导方面整合素发挥的作用更为重要，既可以将外部信号转导至细胞内，也可将细胞内信号转导至细胞外。通过参与这种信号转导，整合素在血管发生、内皮细胞的增殖、分化及迁移中发挥重要作用。钙粘素和整合素等细胞黏附分子基因的表达异常可能改变血管内皮细胞的结构和功能，影响内皮细胞的排列，增加血管通透性，还可影响内皮细胞对环境刺激的反应，从而导致脑动脉瘤的发生。

（来源国际神经病学神经外科学杂志转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)

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