CSA2013小儿麻醉的大脑毒性作用

英国帝国理工大学麻醉与重症监测研究室主任马大青教授的报告指出，麻醉药物对小儿大脑的毒性作用目前还没有明确定论，需要更多深入研究。

麻醉对发育期大脑产生毒性研究证据

母亲在妊娠期间酗酒可对胎儿造成永久性出生缺陷，即胎儿酒精综合征。酒精透过胎盘屏障，可损伤神经元和脑部结构，引发其他心理、生理和行为问题。

年发表在Science杂志上的文献已经证实，酒精通过阻滞N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体和过度激活γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体，能够使大鼠发育期前脑出现广泛的细胞凋亡或神经退行性变。尤其是在突触形成期，短暂暴露于酒精即可破坏发育期大脑数百万神经元。年发表在JNeurosci杂志上的文献也证实，胎儿期大鼠暴露于常用麻醉药（咪达唑仑、氧化亚氮、异氟烷），可导致发育期大脑出现广泛的细胞凋亡或神经退行性变、海马回突触功能障碍、持久性记忆或学习障碍。另有体内研究也显示，氯胺酮可杀死神经元。

麻醉对发育期大脑无毒性作用研究证据

然而，结果并不尽然。年MaD等发表在Anesthesiology上的一项研究，随机分配7天大的大鼠接受以下8种治疗之一：空气、75%氧化亚氮、75%氙气、0.75%异氟烷、0.75%异氟烷+35%氧化亚氮、0.75%异氟烷+75%氧化亚氮、0.75%异氟烷+30%氙气、0.75%异氟烷+60%氙气，持续6h。根据免疫染色半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（caspase-3）水平评估皮质和海马区细胞凋亡情况。体内研究结果显示，暴露于75%氧化亚氮和75%氙气均不会增加caspase-3阳性细胞水平（表达水平越高，凋亡细胞数越多）。暴露于异氟烷能够增加神经元细胞凋亡。联合使用异氟烷和氧化亚氮能够显著增加细胞凋亡，而联合使用异氟烷和氙气能够显著减少细胞凋亡。体外研究结果显示，氙气能够减弱异氟烷诱导的细胞凋亡。异氟烷能够增加常见细胞凋亡通路细胞因子的表达，联合使用氧化亚氮能够增强上述作用，而联合使用氙气能够减弱上述作用。

少数临床研究也证实，围产期暴露于麻醉药对长期神经发育转归不会产生不良影响。年FlickRP等发表在AnesthAnalg上的一项研究纳入例产妇，其中例产妇接受椎管内阻滞，结果显示，产妇分娩期间接受椎管内麻醉与其后代儿童期存在学习障碍无相关性。年SprungJ等发表在Anesthesiology上的一项研究表明，自然分娩儿童与剖宫产分娩暴露于全身麻醉或区域麻醉的儿童发生学习障碍的风险相似。

麻醉诱导神经元凋亡机制

大脑有一个发育高峰期，在啮齿类动物中，大脑发育高峰期出现在出生前1~2天至出生后2周；在人类中，大脑发育高峰期出现在第3妊娠期至出生后数年。若在大脑发育高峰期暴露于麻醉药物，会影响突触的形成，导致神经元细胞凋亡和损伤。

细胞凋亡在动物发育过程中发挥着重要的作用。细胞凋亡不是一个突然事件，而是细胞按照发育程序进行的一种自杀性死亡过程。哺乳动物细胞凋亡通路分为内源性和外源性通路。Caspase-8是外源性凋亡途径执行分子，caspase-9是内源性凋亡途径执行分子，caspase-3为最终凋亡执行分子。年MaD等发表在Anesthesiology上的研究还显示，各组caspase-8表达水平无变化，表明暴露于任何麻醉气体，均不会激活外源性细胞凋亡通路。暴露于75%氙气不会增加caspase-9、cytochrome-c及caspase-3表达水平，而暴露于75%氧化亚氮可显著增加cytochrome-c表达水平，激活内源性细胞凋亡通路。暴露于0.75%异氟烷可增加caspase-3表达水平，激活共同细胞凋亡通路。联合使用0.75%异氟烷和75%氧化亚氮显著增加caspase-9、cytochrome-c及caspase-3表达水平，而联合使用0.75%异氟烷和60%氙气不会激活内源性及共同细胞凋亡通路。

细胞凋亡主要发生在脊髓前角神经元。当NMDA受体和GABAA受体处于平衡状态时，才能保证大脑正常发育。

麻醉对大脑毒性作用的预防措施

胎儿期暴露于麻醉药物对大脑发育可能产生不良影响。研究已经证实，可以通过减少麻醉药剂量来减轻对大脑发育的不良影响吗？因为胎儿已经能够感受疼痛刺激。另外，有效控制疼痛更重要，因为伤害性刺激诱导的神经元可塑性可导致长期心理和生理后遗症（包括痛觉过敏状态）。

预防麻醉对大脑毒性作用的措施包括：预处理，使用α2肾上腺素能受体激动剂（右美托咪定）、抗氧化及线粒体膜稳定剂（褪黑激素）、雌二醇、锂。年MaD等发表在Anesthesiology上的一项研究对7天大的大鼠进行70%氙气、70%氧化亚氮或8%缺氧预处理2h，24h后，再使大鼠接受70%氧化亚氮联合0.75%异氟烷麻醉6h。结果显示，氙气预处理能够预防氧化亚氮或异氟烷诱导的神经细胞凋亡。与之相比，缺氧预处理则会增加氧化亚氮或异氟烷诱导神经细胞凋亡。氧化亚氮预处理则对神经细胞凋亡无影响。

总结

综上所述，小儿麻醉对大脑毒性作用尚无定论。目前正在开展两项大型研究——GAS研究和PANDA研究。期待这两项研究能取得令人鼓舞的结果。当出现缺血、缺氧时，中枢神经系统高度兴奋，给予麻醉药可产生抑制作用，从而产生神经保护作用。相反，当给予麻醉药过多、时间过长，则会产生毒性作用。

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