头条麻醉与肿瘤免疫

综述目的围术期多种因素均可对机体免疫功能产生影响，麻醉因素是围术期管理的重要因素之一，可影响患者术后肿瘤的转移和复发。

综述方法对近期与麻醉和肿瘤免疫相关的文献进行检索与回顾，总结各种麻醉因素影响肿瘤患者免疫功能的具体机制，明确麻醉因素对患者术后肿瘤转移复发的影响。

最新进展肿瘤细胞在体内的发生发展取决于其与机体免疫系统间的相互作用。手术创伤和神经内分泌反应会导致患者免疫功能的改变。不同麻醉方式和麻醉药物可对肿瘤免疫功能产生影响，从而影响患者预后。例如，阿片类药物可以间接影响下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和交感神经系统，也可以通过免疫细胞表面的阿片类受体直接影响免疫功能。

总结优化肿瘤患者围术期的麻醉管理已经成为麻醉及肿瘤免疫研究领域中的新热点。

麻醉；肿瘤；免疫

1.肿瘤免疫

机体的免疫系统可以对肿瘤产生作用的猜测由来已久，早在十九世纪初，德国免疫学家PaulEhrlich就提出这一猜测。此后，在研究者们对免疫系统认识的不断深入以及发现了肿瘤抗原存在的基础上，FrankMacfarlaneBurnet在年提出了“免疫监视”（immunologicalsurveillanceofcancer）学说[1]，该学说认为机体免疫系统能识别并清除突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除，从而防止肿瘤的发生，保持机体内环境的稳定。

肿瘤细胞在其发生发展的过程中，由于细胞基因的突变等原因，可表达一些新的抗原。这些新抗原作为“非己”物质，可以被机体的免疫系统识别和杀伤，机体可以通过天然和获得性免疫抵抗肿瘤。然而在人体免疫功能作用下，肿瘤仍能发展、转移，表明肿瘤也有自己的保护机制。肿瘤细胞可以通过对自身表面抗原的修饰及改变肿瘤组织周围的微环境来逃避机体的免疫识别与攻击，这就是肿瘤的“免疫逃逸”[2]。

Dunn等在年又提出了“肿瘤免疫编辑学说”（cancerimmuneediting）[3]，修正了免疫监视学说，该学说认为肿瘤是由不同的肿瘤细胞组成的不均匀混合物，因此免疫系统与肿瘤细胞间的相互作用可以产生不同的结果。其认为在肿瘤发生、发展的过程中，免疫系统具有双重作用，它既可以清除肿瘤细胞、抑制肿瘤生长，又可以通过对肿瘤细胞的塑形作用，选择适应宿主免疫活性的肿瘤细胞，其最终结果有利于肿瘤细胞逃避机体免疫系统的攻击。肿瘤免疫编辑是一个动态发展的过程，一般可以分为三个主要阶段：清除阶段（elimination）、平衡阶段（equilibrium）和逃逸阶段（escape）[4]。清除阶段代表传统的免疫监视概念；平衡阶段代表肿瘤细胞潜伏在体内并与机体免疫系统相互作用处于平衡状态，这一阶段可持续数年；逃逸阶段指肿瘤细胞克服了免疫系统作用，进行生长的阶段。肿瘤细胞在体内的发生发展取决于其与免疫系统间的相互作用。

机体的免疫机制十分复杂，涉及多种免疫成分，包括体液免疫和细胞免疫。特定的免疫细胞、细胞因子以及其他免疫介质参与了肿瘤发生的各个步骤，包括肿瘤形成、肿瘤进展和肿瘤转移，这些免疫介质与肿瘤细胞之间的相互作用是广泛的，也是动态的。一般认为，抗肿瘤免疫以细胞免疫为主。其中，自然杀伤细胞（naturalkillercell，NK）和单核巨噬细胞等介导非特异性细胞免疫，T细胞介导特异性细胞免疫。T细胞在细胞免疫中居中心地位[5]。按照表面标志，又可以将T细胞分为CD8+细胞毒T细胞（cytotoxicTlymphocyte，CTL）和CD4+辅助性T细胞（helperTcell，Th）。此外，机体抗肿瘤免疫成分还包括髓源抑制性细胞（myeloid-derivedsuppressorcells，MDSC），B细胞等（见图1）。

以往研究者们认为CTL细胞是抗肿瘤的效应细胞，肿瘤细胞只能被CTL细胞识别，而Th细胞在肿瘤免疫中居于次要的地位，作用仅仅是为CTL细胞提供“帮助”（help）。新近的研究表明，无论是在Th细胞分类还是其功能等方面均有新的发现，Th细胞通过产生细胞因子和趋化因子，从而安排出一套完整的免疫反应。Th细胞及其相关细胞因子在机体抗肿瘤免疫、肿瘤免疫逃避和耐受机制、肿瘤免疫微环境以及机体免疫稳态中起重要作用[6]，甚至可以在不依靠CTL细胞的情况下直接清除肿瘤细胞[7]。早在上世纪80年代，TimMosmman和BobCoffman等发现活化的CD4+T细胞有两类[8]，即Th1和Th2细胞，分别产生不同的细胞因子并具有不同的功能，从而证实CD4+T细胞不是一种单一的细胞，而是一系列具有不同功能的细胞群。过去10年来，对于不同种类CD4+T细胞的功能、表面标志及其活化机制的研究均有较大进展。目前发现Th细胞至少存在4类不同的亚群[9]，分别为Th1、Th2、Th17和调节性T细胞（regulatoryTcell，Treg），在抗肿瘤免疫中分别具有不同的功能（见图2）[10]。

2.手术对肿瘤免疫的影响

对于大多数实体肿瘤，手术切除仍然是首选的治疗方法。虽然定期体检、内镜技术和影像诊断水平的不断发展，手术方式不断改进，术前新辅助化疗、术后放疗及靶向治疗的开展也越来越普遍，但肿瘤患者术后的五年生存率仍未出现显著提高[11]。术后肿瘤的局部复发和远处转移是肿瘤患者死亡的主要原因。

手术促进肿瘤转移有几条途径[12]（见图3）：第一，在手术切除实体肿瘤后，在阴性切缘以及基质中仍然存在的微小转移称为微小残留病变（minimalresidualdisease，MRD），虽然目前无瘤手术方法已成为临床实践中的常规方案，但仍无法完全避免手术操作本身因处理瘤体所造成对肿瘤的破坏，促使MRD进入淋巴系统、循环系统等，进而导致远处播散。有研究发现，术后患者血液中肿瘤细胞数量增加[13,14]，并且有研究表明，患者术后循环中的肿瘤细胞数量与预后相关[15]。第二，手术可以损伤脉管系统和腹膜，这会导致一些黏附分子表达上调，因此，播散的肿瘤细胞可以更容易的黏附在腹腔和肝血窦中[16]。第三，围术期患者循环中血管生成素和生长因子水平的增加也可以刺激肿瘤细胞的生长并抑制肿瘤细胞的凋亡[17]。第四，手术本身引起全身性的代谢、内分泌、血液、免疫学和炎症反应，这些被总称为手术应激反应和创伤性系统炎症反应。手术应激是影响患者围术期免疫功能的主要因素，过度的应激反应和系统性炎症反应可导致肿瘤患者的抗免疫功能抑制，使得播散的肿瘤细胞不能被有效的清除，从而促使术后复发、转移的发生。手术应激被认为是围术期免疫抑制的主要因素[18]，这一免疫功能的抑制开始于术后几小时，持续数天，并且与手术创伤的程度成正比。

3.麻醉对肿瘤免疫的影响

除手术应激之外，围术期还有多种因素可以影响机体的抗肿瘤免疫功能并与肿瘤术后的转移复发有关。这些因素中，研究者们越来越







































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